CD147調控肝癌群體細胞運動的機制研究

《CD147調控肝癌群體細胞運動的機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由蔣建利擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：CD147調控肝癌群體細胞運動的機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：蔣建利
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

在腫瘤轉移過程中，細胞運動侵襲是腫瘤細胞最基本的生物學行為。細胞的遷移運動分為單細胞運動和群體運動。大部分侵襲性實體瘤主要表現為群體性侵襲運動，但是腫瘤群體細胞運動的機制仍不清楚。本項目組前期研究表明CD147誘導基質金屬蛋白酶分泌降解細胞外基質，促進腫瘤細胞的浸潤轉移。在單細胞運動過程中，CD147能激活integrin下游信號通路，促進粘著斑生成，偽足增加，並通過Rho/Rac信號通路調控腫瘤細胞運動形式的轉換。CD147是否參與群體細胞運動目前未見報導。前期研究顯示在matrigel 3D培養條件下，CD147高表達並增強肝癌細胞間黏附、克隆性生長、與成纖維細胞的相互作用、侵襲和轉移的潛能。本課題擬利用體外3D細胞培養體系、動物體內模型以及臨床病理樣本多體系多方法研究腫瘤群體細胞運動的特徵，闡明CD147分子在腫瘤群體細胞運動中重要分子機制，為新的腫瘤靶向治療策略提供重要線索和依據。

結題摘要

在腫瘤轉移過程中，細胞運動侵襲是腫瘤細胞最基本的生物學行為。細胞的遷移運動分為單細胞運動和群體運動。大部分侵襲性實體瘤主要表現為群體性侵襲運動，但是腫瘤群體細胞運動的機制仍不清楚。本項目組前期研究表明CD147誘導基質金屬蛋白酶分泌降解細胞外基質，促進腫瘤細胞的浸潤轉移。在單細胞運動過程中，CD147能激活integrin下游信號通路，促進粘著斑生成，偽足增加，並通過Rho/Rac信號通路調控腫瘤細胞運動形式的轉換。CD147是否參與群體細胞運動目前未見報導。前期研究顯示在matrigel 3D培養條件下，CD147高表達並增強肝癌細胞間黏附、克隆性生長、與成纖維細胞的相互作用、侵襲和轉移的潛能。本項目建立了肝癌、肺癌、和乳腺癌細胞體外2D、3D培養模型，並開展分子表型鑑定。3D培養條件下腫瘤細胞呈群體克隆樣生長，並具有侵襲性。細胞連線類蛋白如E-cadherin表達增強，間充質樣細胞類分子如viminten表達下降。CD147在細胞骨架重排以及細胞運動過程中通過FAK調控Src活性。明確了DOCK8作為Rac1的GEF，活化Rac1並驅動肝癌細胞運動。並且Src促進STAT3磷酸化，而STAT3又促進了DOCK8的轉錄，因此上調了DOCK8的表達以及Rac1的活化。CD147和Annexin A2在肝癌、肺癌等腫瘤細胞中存在共定位，CD147的胞外段與Annexin A2的N端結構域在活細胞中能夠直接相互作用。CD147表達水平與Annexin A2的Tyr23磷酸化水平呈負相關。CD147通過其胞外段的I結構域與Annexin A2的N端結構域直接相互作用抑制了Src激酶對Annexin A2 Tyr23的磷酸化。CD147通過Annexin A2-DOCK-WAVE2通路的調控，促進片狀偽足形成進而促進單個和群體腫瘤細胞運動。