《C6神經醯胺增敏長春新鹼和紫杉醇抗腫瘤作用的機制研究》是依託江蘇大學，由陳敏斌擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：C6神經醯胺增敏長春新鹼和紫杉醇抗腫瘤作用的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：陳敏斌
- 依託單位：江蘇大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
長春新鹼及紫杉醇為常用化療藥物，但毒副作用大，並易產生耐受。神經醯胺(醯基鞘氨醇)是由細胞膜神經鞘磷脂水解產生的一種脂質分子，近年來發現它同時是凋亡第二信使。申請者發現外源性給予短鏈Ｃ６神經醯胺有效的增強長春新鹼和紫杉醇的抗腫瘤作用。機制方面，申請者發現Ｃ６神經醯胺聯合長春新鹼和紫杉醇用藥強烈活化腺苷酸活化蛋白激酶(5'-AMP activated protein kinase, AMPK)同時抑制PI3K/AKT/mTORC1的活化。本項目的目的是探索其分子機制，在此基礎上進一步研究ＡＭＰＫ活化促進腫瘤細胞凋亡的機制，並利用裸鼠腫瘤模型在體證實長春新鹼或紫杉醇結合Ｃ６神經醯胺誘導ＡＭＰＫ活化、PI3K/AKT/mTORC1抑制和腫瘤細胞凋亡的可行性，以及ＡＭPK激動劑在體增加化療敏感性。此項目研究除具有很高的理論價值以外，還能為設計和研製新一代的抗腫瘤藥物或策略提供新靶點。
結題摘要
神經醯胺是由細胞膜神經鞘磷脂水解產生的一種脂質分子，近年來發現它同時是凋亡第二信使。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）不僅調節細胞的能量代謝平衡，還具有廣泛的促凋亡和抗腫瘤效應。我們研究證實，C6神經醯胺顯著增加長春新鹼及紫杉醇的化療敏感性，易化腫瘤細胞調亡。機制方面，長春新鹼或紫杉醇結合C6神經醯胺協同誘導AMPK活化，後者通過調節其下游多個蛋白介導腫瘤細胞凋亡。此外，AMPK激動劑亦能顯著增加上述化療藥物的敏感性；體外培養的結腸癌細胞中，添加白花丹素（plumbagin）活化AMPK依賴的細胞凋亡通路。而藥理學或基因學手段抑制AMPK則下調白花丹素抗結腸癌細胞活性；結腸癌細胞中，過表達的microRNA-451誘導AMPK失活，致下游mTORC1過度活化，靶基因FSCN1表達上調，促使腫瘤細胞增殖和遷移；而microRNA-451拮抗劑（antagomiR-451）恢復AMPK活性，下調mTORC1活化和FSCN1的表達，抑制腫瘤細胞增殖和遷移；同時，哌立福辛（Perifosine）增敏薑黃素的抗結腸癌作用也和活化神經醯胺－AMPK通路有關；低濃度（μ濃度癌級）新型抗腫瘤藥物伊曲康唑顯著抑制食管癌細胞的存活、生長、增殖，並誘導癌細胞死亡，其活性亦和其激活神經醯胺-AMPK信號通路有關。此項目研究除具有很高的理論價值以外，還能為設計和研製新一代的抗腫瘤藥物或化療增敏藥物提供新探索。
