《Bcl-2選擇性抑制劑ABT-199抗急性髓細胞白血病的機制研究》是依託吉林大學，由葛玉斌擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Bcl-2選擇性抑制劑ABT-199抗急性髓細胞白血病的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：葛玉斌
- 依託單位：吉林大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
急性髓細胞白血病（Acute myeloid leukemia, AML）是一種常見的惡性血癌，許多患者仍死於耐藥、復發或併發症。因此，引入抗癌新藥來提高AML患者的治癒率具有特殊的重要性和迫切性。新型Bcl-2選擇性抑制劑ABT-199 具有很好的治療AML的臨床套用前景，然而其作用機理尚不清楚。前期工作結果預示Bcl-2不僅線上粒體凋亡路徑起重要作用，而且通過調節CDK1活性在G2細胞周期檢驗點路徑中起重要作用。我們推測，ABT-199通過抑制Bcl-2的上述兩種功能來殺傷AML細胞。我們將在此基礎上系統、深入地研究：（1）線粒體凋亡路徑對ABT-199活性的影響；（2）ATM/ATR-CHK1-CDK1信號通路在體外和體內對ABT-199活性的影響；（3）Bcl-2調控CDK1活性的分子機制。本研究將為套用ABT-199單藥或與其它藥物聯合治療AML提供明確的理論基礎和可靠的實驗依據。
結題摘要
Bcl-2選擇性抑制劑ABT-199 (Venetoclax)是治療AML的潛力藥物，但人們對其作用機制的研究尚不完整。課題組在2015到2018的四年間，按既定計畫順利完成所有研究內容，取得如下結果：（1）明確Bim和Mcl-1在ABT-199抗AML活性中的重要作用，確定Mcl-1蛋白的表達是AML細胞對ABT-199不敏感的一個關鍵因素；（2）證明將ABT-199與DNA損傷類常規化療藥物阿糖胞苷和柔紅黴素聯合套用能消除Mcl-1對ABT-199抗AML活性的抑制作用；（3）證明抑制CHK1能通過下調Mcl-1表達以及增加ABT-199誘導的DNA損傷來增強ABT-199的抗AML活性。此外，我們還證明抑制CRM1蛋白、PI3K/Akt/mTOR和MEK/ERK信號通路均能通過調控Mcl-1來增強ABT-199的抗AML活性。在項目進行期間（2018年11月），ABT-199已經被FDA批准與地西他濱、阿扎胞苷或低劑量阿糖胞苷聯合使用來治療75歲及以上或者無法耐受常規化療的AML患者。本項目的研究成果為ABT-199在AML治療中的臨床套用提供了實驗與理論依據。
