《Bcl-2拮抗劑對Hedgehog依賴性腫瘤的生長抑制作用及其機制研究》是依託復旦大學，由譚文福擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Bcl-2拮抗劑對Hedgehog依賴性腫瘤的生長抑制作用及其機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：譚文福
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
靶向hedgehog(Hh)通路中Smoothened (Smo)抗腫瘤藥物是當前研究熱點之一。我們前期發現，Bcl-2抑制劑AT-101能顯著抑制Hh活性，為潛在Smo抑制劑。Smo抑制劑極易產生耐藥，目前主要克服策略為開發二代Smo抑制劑，但其只針對Smo點突變耐藥，對其它機制導致的耐藥無效。由於Smo抑制劑耐藥腫瘤中Hh依舊異常激活，則Hh轉錄靶基因Bcl-2肯定高表達，故靶向Bcl-2或可抑制大部分（或所有）耐藥機制導致的Smo抑制劑耐藥腫瘤生長。本項目擬闡明在Hh依賴性腫瘤中，AT-101能否靶向Smo，抑制Hh活性，進而抑制其生長；相對其它Smo抑制劑，潛在雙靶向Smo及Bcl-2的AT-101對Hh依賴性腫瘤是否更不容易產生耐藥；以Bcl-2拮抗劑AT-101、ABT-737及ABT-199為分子探針，闡明靶向Bcl-2能否克服大部分（或所有）耐藥機制導致的Smo抑制劑耐藥。
結題摘要
Hedgehog(Hh)信號通路對眾多腫瘤的發生和發展起著重要作用。靶向其受體Smoothened（Smo）的抗腫瘤藥物已經成功上市，但其原發性及繼發性耐藥嚴重影響了其臨床療效。本項目研究發現Bcl-2抑制劑ABT-199、ABT-263能顯著抑制Hh信號通路活性，其機制分別為通過靶向Smo、Gli進而抑制其活性。進一步研究發現ABT-199、ABT-263具有克服Smo抑制劑耐藥的潛能。體內實驗發現ABT-199、ABT-263能顯著抑制Hh依賴性的髓母細胞瘤的生長並且能克服Smo突變、對Smo抑制劑耐藥的髓母細胞瘤的生長。本項目同時與藥物化學實驗室合作，新開發了一系列具有高活性、高選擇性的Bcl-2抑制劑。本項目的研究成果為開發新型Hh抑制劑，特別是具有克服耐藥潛能的新型Hh抑制劑提供了一種新策略。
