《B7家族分子在淋巴瘤腫瘤免疫調節中的作用研究》是依託北京大學，由克曉燕擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：B7家族分子在淋巴瘤腫瘤免疫調節中的作用研究
- 項目負責人：克曉燕
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
共刺激分子B7家族在細胞免疫介導的抗腫瘤（包括淋巴腫瘤）免疫中發揮著重要作用。研究顯示：誘導腫瘤細胞高表達CD80，可增強機體對腫瘤的特異性免疫反應，但體內研究顯示其僅對部分腫瘤有治療作用，提示可能更多因子參與其作用通路的調節。PD-L1是近年發現的B7家族另一重要分子，與受體結合後可以提供抑制性信號。本項目擬在前期研究的基礎上，構建T細胞淋巴瘤荷瘤小鼠模型，體外轉染CD80至腫瘤細胞，用其高表達抗原致敏的DC刺激T細胞，同時套用抗體阻斷PD-1/PD-L1通路，觀察效應T細胞瘤內注射對小鼠體內腫瘤的影響，從基因、蛋白和細胞水平檢測治療前後動物免疫功能變化，並對PD-L1在腫瘤免疫中的作用機制進行研究，以探討PD-L1與CD80在小鼠T細胞淋巴瘤免疫中的聯合優勢及其作用機制，並觀察阻斷PD-L1是否可以增強阿倫單抗的治療效果且減少毒副反應，有助於為淋巴瘤的治療開闢一條新的免疫治療途徑。
結題摘要
血液系統惡性腫瘤的發病率逐年升高，通過化療、放療、造血幹細胞移植和單克隆抗體等治療，某些類型的惡性血液病可達到完全緩解和治癒，但仍有多數病例存在復發/難治等現象。因此，尋找新的藥物、基因治療和細胞免疫治療等手段成為惡性血液病治療研究的熱點之一。B7家族共刺激分子在適應性免疫應答和腫瘤發生中具有重要的調節作用。目前已發現10個成員包括CD274 (PD-L1，B7-H1)和CD276 (B7-H3)等，多數研究發現PD-L1和B7-H3分子在實體腫瘤組織和細胞中異常高表達，並與疾病進展和預後較差相關，但對它們直接參與血液系統惡性腫瘤進展方面的研究甚少。本課題分別檢測PD-L1和B7-H3分子在血液系統惡性腫瘤細胞株及組織中的表達情況，篩選出高表達細胞株，套用RNA干擾技術分別進行基因敲減。分別研究PD-L1和B7-H3在血液系統惡性腫瘤細胞株中，參與腫瘤細胞進展和影響化療藥物發揮抗腫瘤效應中的作用。體內外實驗數據表明，PD-L1廣泛表達於淋巴瘤組織和細胞系，表達率的高低與淋巴瘤的惡性程度正相關；PD-L1敲低組細胞的增殖、克隆形成、侵襲能力均低於對照（載體）組；PD-L1敲低組與順鉑聯用，使腫瘤細胞的凋亡率顯著增加；順鉑連同PD-L1干擾可顯著縮小荷瘤小鼠腫瘤大小，延長小鼠的生存期。另一方面，靶向敲減B7-H3能夠抑制急性單核細胞白血病和套細胞淋巴瘤細胞株的增殖、阻礙細胞周期進展、抑制細胞遷移和侵襲能力，增加化療藥誘導的凋亡，提高療效。本課題的實驗結果提示，PD-L1和B7-H3分子在多種血液系統惡性腫瘤細胞中高表達並促進腫瘤細胞的進展，沉默PD-L1和B7-H3基因能夠顯著增強腫瘤細胞對化療的敏感性，提高療效。因此，這種靶向PD-L1和B7-H3分子的療法可能為惡性血液病提供一種新的治療方式。
