《B7H3在膠質瘤惡性進展中的作用機制及臨床轉化研究》是依託復旦大學，由毛穎擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：B7H3在膠質瘤惡性進展中的作用機制及臨床轉化研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：毛穎
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
膠質瘤是中樞神經系統最常見的原發性腫瘤，致殘致死率高，預後極差。免疫共刺激分子B7H3在多種腫瘤組織中過度表達，並與腫瘤的生物學特性密切相關，被認為是一種新的腫瘤標誌物和潛在的治療靶點。既往B7H3功能研究主要集中於免疫調節功能，但越來越多的研究發現其免疫調節之外的新功能，我們前期研究證實B7H3表達和膠質瘤級別正相關，敲除B7H3可促進膠質瘤幹細胞的分化，該過程可能受到TGF-β通路的調控。據此，我們推測B7H3不僅是膠質瘤免疫應答過程中的重要“媒介”，而且可作為腫瘤內源性分子生物學信號調節網路上的重要“節點”，參與膠質瘤的發生、發展過程。本課題擬首先探究B7H3在膠質瘤中表達及臨床意義，然後解析B7H3在膠質瘤中的新功能和調控機制，最後結合體內外實驗闡明B7H3介導化療敏感性等的作用。預期結果可以揭示惡性膠質瘤中B7H3的作用機理，為膠質瘤新型免疫治療提供靶點。
結題摘要
膠質瘤是中樞神經系統最常見的原發性腫瘤，致殘致死率高，預後極差。B7家族，尤其是B7H1(PDL1)在近來抗腫瘤治療中取得了很大的成功，但仍折戟於膠質瘤。B7家族仍需要進一步研究，在膠質瘤中，我們發現B7H3表達遠遠高於其他成員，且動物實驗證實靶向B7H3治療膠質瘤有效，但B7H3由於其受體尚未發現，功能學存在爭議。該研究中，我們首次報導“三陰性”較低級別膠質瘤的概念，即IDH野生型、1p19q完整、TERTp野生型，“三陰性”膠質瘤多有TP53突變或H3.3-K27M突變的過度表達，生存期較短。同時還發現，聯合B7H3/OLIG2 基因表達譜可區分不同GBM類型。功能研究發現：B7H3 對膠質瘤細胞的增殖無明顯影響，B7H3過表達可增加膠質瘤細胞侵襲、遷移能力並促進膠質瘤血管生成；B7H3降低可誘導膠質瘤幹細胞分化，研究還發現 B7H3敲低後膠質瘤對於化療更為敏感。B7H3偏好表達於間質亞型，在IDH突變膠質瘤中低表達，我們還對不同亞型膠質瘤進行了代謝組學檢測，並改善了2-HG檢測方法，實現了術中快速檢測。B7H3敲低後進行RNA測序發現，B7H3降低可激活TGF-β通路並下調MYC表達，而Myc又可以調控B7H3轉錄；此外，B7H3 不受甲基化調控。B7H3 以exosome形式分泌，我們首先研究了膠質瘤腦脊液exosome 保存運輸方式，探索膠質瘤腦脊液exosome中miRNA 腫瘤標誌物，得到10種可能對腦微環境具有重要影響的miRNA，通過功能富集分析，找到其關鍵信號通路如ERK/MAPK、PI3K/AKT信號通路等。關於B7H3在膠質瘤診治中的臨床套用方面，我們發現 B7H3 可有效判斷膠質瘤分子分型，且靶向B7H3在膠質瘤治療動物實驗中有效。基於以上研究結果，我們揭示了惡性膠質瘤中B7H3的作用機理，為膠質瘤新型靶向治療提供依據。相關成果共發表SCI論文15篇，中文論著1篇，包括NEJM、Advance Material等，累積影響因子達167分。還獲得省部級科技進步一等獎2項，協會級一等獎3項。
