《Atm 介導的Smad1 磷酸化在DNA損傷應激反應及腫瘤發生中的作用》是依託上海交通大學，由李保界擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：Atm 介導的Smad1 磷酸化在DNA損傷應激反應及腫瘤發生中的作用
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：李保界
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤致病機理複雜，其中DNA損傷是致癌的主要因素。DNA損傷激活的Atm-p53通路是最重要的抑癌通路。近期研究發現發育必需的BMP-Smad1通路具有顯著的抑癌功能，但其作用機制尚不清楚。我們對基因敲除小鼠的研究發現Atm-p53通過BMP-Smad1調節骨發育。初步研究結果顯示DNA損傷也可激活BMP-Smad1，該激活需要Atm及其介導的Smad1 S239磷酸化並促進p53升高；晚期食管癌中表達S239位點突變的Smad1。我們擬進一步證實Smad1為Atm的底物；研究Atm介導的Smad1S239磷酸化激活BMP-Smad的機理；發現參與DNA損傷應激反應的BMP-Smad1靶基因；確定Smad1-p53蛋白之間及功能上的相互作用機制；研究S239磷酸化在細胞癌化、腫瘤生成中的作用。闡明BMP-Smad1通路抑制腫瘤發生的機制，擴展DNA損傷應激反應的通路，發現腫瘤藥物的新靶點。
結題摘要
腫瘤致病機理複雜，其中 DNA 損傷是致癌的主要因素。DNA 損傷激活的 Atm-p53 通路是最重要的抑癌通路。近期研究發現發育必需的 BMP-Smad1 通路具有顯著的抑癌功能， 但其作用機制尚不清楚。我們對基因敲除小鼠的研究發現 Atm-p53 通過 BMP-Smad1 調節骨發 育，我們最新的研究結果顯示 DNA 損傷也可激活 BMP-Smad1，該激活需要 Atm 及其介導的 Smad1 S239 磷酸化。Smad1結合於p53，抑制了MDM2介導的泛素化，並促進 p53 升高；利用臨床直腸癌組織樣本。我們進一步研究了Smad1和p53的表達關係，發現Smad1在腫瘤中的的上調錶達可能是p53缺失的負反饋調節。除了p53以外，我們研究發現DNA損傷應激反應中p57的表達升高，且依賴於Atm和BMP-Smad1信號通路。我們的深入研究發現p57Kip2是DNA損傷應激反應的效應分子。這些研究揭示了DNA損傷應激反應和抑癌的新機制，為腫瘤的治療提供了新靶點。
