齊留通

齊留通中文別名是N-羥基-N-(1-苯並噻吩-2-基-乙基)脲，分子式為C11H12N2O2S。齊留通是5-脂氧合酶的口服活性抑制劑，因此具有抑制白三烯（LTB4，LTC4，LTD4和LTE4）形成。 齊留通用於哮喘的維持治療。 Zileuton在1996年由Abbott Laboratories引入，現在由Cornerstone Therapeutics Inc.以商品名ZYFLO和ZYFLO CR以兩種製劑銷售。 稱為ZYFLO的齊留通的原始立即釋放製劑每天服用四次。 延長釋放製劑ZYFLO CR每天服用兩次。

基本介紹

• 中文名：齊留通
• 外文名：Zileuton
• CAS號：111406-87-2
• 分子式：C11H12N2O2S

化合物簡介

基本信息

中文名稱：齊留通

中文別名：N-羥基-N-(1-苯並噻吩-2-基-乙基)脲；齊羅噻尿；N-(1-苯並[B]噻吩-2-基乙基)-N-羥基尿;

英文名稱：zileuton

英文別名：(±)-N-hydroxy-N-(1-benzo[b]thien-2-ylethyl)urea；Zileuton；Leutrol；N-hydroxy-N-{1-(benzo[b]thien-2-yl)ethyl}urea；1-(1-benzo[b]thien-2-ylethyl)-1-hydroxyurea；1-(1-(Benzo[b]thiophen-2-yl)ethyl)-1-hydroxyurea;

CAS號：111406-87-2

分子式：C11H12N2O2S

結構式：

分子量：236.29000

精確質量：236.06200

PSA：94.80000

LogP：3.43250

物化性質

外觀與性狀：結晶固體

密度：1.401 g/cm

熔點：157-158°C

沸點：449.4ºC at 760 mmHg

閃點：225.6ºC

折射率：1.704

蒸汽壓：7.29E-09mmHg at 25°C

安全信息

符號：GHS07

信號詞：警告

危害聲明：H302; H319

警示性聲明：P305 + P351 + P338

海關編碼：2934999090

WGK Germany：3

危險品標誌：Xi

生產方法

2-乙醯基苯並噻吩溶於吡啶-乙醇溶液,加入鹽酸羥胺,在室溫反應。在反應生成物的乙醇溶液中加入甲硼烷-吡啶絡合物,再滴加氯化氫的乙醇溶液,還原得到羥胺。羥胺在二氧六環中加入三甲基矽烷基異氰酸酯,加熱得到齊留通；或者上述羥胺和氟酸鉀及鹽酸水溶液反應,也可得齊留通。

用途

抗白三烯藥物。通過對5-脂氧酶的抑制,減少白三烯的生成,用於治療哮喘。本品為白三烯拮抗劑新藥,通過抑制5-脂氧合酶的活性而抑制此酶催化花生烯酸轉化成白三烯的過程。已知在諸多炎性介質中,白三烯是引發哮喘的重要因素。所以本品臨床用於預防和維持治療成人及12歲以上少年的慢性哮喘病,另外本品可預防性地減少因阿司匹林敏感的哮喘病人由阿司匹林誘發的支氣管痙攣,以及由冷空氣和運動引起的氣道過度敏感(收縮).

藥理作用

齊留通是一種白三烯合成抑制劑。本品通過抑制5-脂氧合酶的活性而抑制此酶催化花生四烯酸轉化成白三烯的過程。已知在諸多炎性介質中，白三烯是引發哮喘的重要因素。

藥代動力學

口服吸收迅速，給藥劑量600mg時，全身平均血藥濃度為19.2（µg·h）/ml，tmax為1.7小時，Cmax為4.98µg/ml。絕對生物利用度尚未知。血漿濃度同劑量呈比例，穩態水平可由單劑量藥動數據推知，半衰期為2.5小時。清除率為7.0ml/（min·kg），主要代謝途徑為N-羥基脲基團的葡萄糖醛酸化。

臨床研究

在雙盲安慰劑對照的第一組試驗中，139例輕、中度哮喘病人口服本品600mg，每日4次，共4周。結果，同安慰劑組相比，治療組哮喘症狀明顯減輕，氣道的功能得以改善。治療組每秒用力換氣體積(FEV1)增加0.32L(13%)，而安慰劑組僅增加0.05L(2%)。在第二組雙盲安慰劑對照試驗中，401例輕、中度哮喘病人口服本品，每日4次，共13周。結果，治療組比安慰劑組能更有效地控制哮喘症狀，而且能有效防止哮喘惡化。通常這種惡化需要口服腎上腺皮質激素治療。治療組FEV1平均改善16%，安慰劑組則為8%。使用β激動劑吸入劑伍用齊留通的病人，吸人劑的平均日用量從5.9噴降到4.4噴，而伍用安慰劑的吸人劑從一日6.2噴降到5.4噴。參加第三組雙盲安慰劑對照研究的373例輕、中度哮喘病人，口服本品600 mg，一日共4次，共6個月，哮喘症狀較安慰劑組再次減輕，伍用本品和β激動劑吸入劑者可使β激動劑一日平均減少1.8噴，安慰劑則僅減少0.2噴。治療組中幾無病人需用腎上腺皮質激素類藥物，且FEVl改善了15%，而安慰劑組改善為7%。

在另一組研究中，給予本品可預防性地減少對阿司匹林敏感的哮喘病人由阿司匹林誘發的支氣管痙攣，以及由冷空氣和運動引起的氣道過度敏感(收縮)。目前，尚未見有齊留通與腎上腺皮質激素類吸人劑或其他藥物對照的維持哮喘治療的試驗報告。

適應證

用於預防和維持治療成人及12歲以上少年的慢性哮喘。

不良反應

口服本品有2%～5%的病人穀草轉氨酶活性可高出正常值2倍以上，出現黃疸性肝炎。停用本品，症狀可消除。

注意事項

使用本品前，先檢查肝功能，開始用藥後每月查1次，3個月後每2。3個月查1次，1年後定期檢查。另外，可見消化不良。給予雌陛小鼠4倍成人劑量的齊留通，用藥2年，發現其肝、腎和脈管腫瘤發病率上升。

本品經細胞色素P450 1A2、2C9和3A4等異構酶代謝。與以下藥物同用時，可減少茶鹼的消除，顯著增加其血清濃度，也能使華法林(香豆素等)、心得安、特非那定的血藥濃度明顯升高。

用法與用量

推薦劑量為每日4次，每次600 rng，使用期間需監測肝功能。

製劑規格

片劑，600 mg。