鹽酸安非他酮緩釋片,適應症為用於輔助戒菸。
基本介紹
- 藥品名稱:鹽酸安非他酮緩釋片
- 藥品類型:處方藥
- 用途分類:其他抗抑鬱藥
藥品名稱:
成份:
化學名稱:(±)-1-(3-氯苯基)-2-[(1,1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮鹽酸鹽。
分子式:C13H18ClNO.HCl
分子量:276.2
所屬類別:
性狀:
適應症:
規格:
用法用量:
不良反應:
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全身:常見為衰弱、發熱、頭痛;偶見背痛、寒戰、腹股溝疝、疼痛、光敏感;罕見為乏力不適。同時也觀察到關節痛、肌痛、發熱伴皮疹以及其他遲發性過敏反應。這些症狀可能與血清疾病表現相似。
心血管系統:偶見面部潮紅、偏頭痛、體位性低血壓、中風、心動過速、血管舒張,罕見昏厥,還可觀察到心血管功能紊亂、完全性房—室傳導阻滯、期前收縮、低血壓、高血壓、心肌梗塞、靜脈炎和肺栓塞。
消化系統:常見消化不良、胃脹氣和嘔吐;偶見肝功能異常、夜間磨牙、吞咽困難、胃返流、齒齦炎、舌炎、黃疸和口腔炎;罕見舌浮腫。也可觀察到結腸炎、食道炎、胃腸道出血、牙齦出血、肝炎、流涎症、腸穿孔、肝功能損害、胰腺炎、胃潰瘍和大便異常。
內分泌系統:可觀察到高血糖症、低血糖症和抗利尿激素異常分泌綜合症。
血液淋巴系統:偶見瘀斑。可觀察到貧血、白細胞增多症、白細胞減少症、淋巴結病變、全血細胞減少症和血小板減少症。
代謝和營養:偶見水腫、體重增加、外周性水腫。也可觀察到糖尿。
肌肉骨骼:偶見腿部痙攣,也可觀察到關節炎、肌肉僵硬/發熱/橫紋肌溶解和肌肉萎縮。
神經系統:常見激越、抑鬱、易激惹。偶見協調異常、中樞神經系統刺激症狀、意識模糊、性慾降低、記憶力下降、人格喪失、情緒不穩、敵對情緒、運動機能亢進、肌張力亢進、感覺減退、感覺異常、自殺傾向和眩暈。罕見健忘症、共濟失調、現實感喪失、輕度躁狂。也可觀察到心電圖異常、運動功能喪失、失語症、昏迷、神經錯亂、錯覺、發音困難、張力失常、陶醉感、椎體外系症狀、運動功能減退、性慾增強、反應躁狂、神經痛、神經病、偏執狂反應和遲發性運動障礙。
呼吸系統:罕見支氣管痙攣,也可觀察到肺炎。
皮膚系統:常見出汗。偶見為痤瘡和皮膚乾燥。罕見斑丘疹。也可觀察到脫髮、血管性水腫、剝脫性皮炎和多毛症。
特殊感覺:常見弱視。偶見調節異常、乾眼症。也可觀察到耳聾、復視和瞳孔散大。
泌尿生殖器:常見尿頻。偶見性無能、多尿、尿急,也可觀察到射精異常、膀胱炎、性交困難、排尿困難、男子乳腺發育、閉經、射精痛、前列腺疾病、輸卵管炎、尿失禁、尿瀦留、尿道疾病和陰道炎。
禁忌:
1、癲癇發作患者;
2、使用其他含有安非他酮成份藥物的患者;
3、現在或者既往診斷為貪食症或厭食症的患者,因為安非他酮普通片可誘發厭食症發作;
4、不能與單胺氧化酶(MAO)抑制劑合併套用。單胺氧化酶抑制劑與本品的服用間隔至少應該為14天;
5、對安非他酮或類似成份過敏者;
6、突然戒酒或停用鎮靜劑的患者。
注意事項:
2、鹽酸安非他酮有致癲癇,致癌的可能,因此每日用藥量不得超過300mg。許多因素可導致癲癇發作的可能性增加,比如:個體差異,臨床用藥情況以及藥物相互作用情況等,所以本品使用應個體化。
3、目前本品尚無在心臟病患者中用藥的安全性資料,因此,心臟疾病患者慎用。
4、肝臟損害的患者慎用。在必須使用時,輕中度肝硬化患者應減少用藥次數,重度肝硬化患者隔日總藥量不應超過150mg。
5、腎功能障礙患者慎用。必須使用時應減少用藥次數。
6、本品有導致過敏反應的可能性,因此曾有過敏史或出現過過敏反應(如皮疹、瘙癢、蕁麻疹、胸悶、水腫、呼吸急促),以及過敏體質者慎用。
7、本品可能導致失眠,因此應避免在睡覺前服用。
8、在服藥過程中出現精神症狀,如幻覺、錯覺、注意力不能集中、偏執等,應減量或停藥。
孕婦及哺乳期婦女用藥:
兒童用藥:
老年用藥:
單次給藥的藥代動力學研究顯示安非他酮及其代謝物在老年人和年輕人體內的分布相似。而其它藥代動力學研究顯示,老年患者用藥後,安非他酮及其代謝物在體內蓄積的風險在增加。
安非他酮在肝臟中大量代謝為活性代謝物,這些代謝物最終通過腎臟代謝消除。腎功能受損者體內代謝物的毒性反應則會高一些。因此老年患者應慎重選用合適劑量,並同時監測腎功能。
藥物相互作用:
安非他酮可以被廣泛代謝,因此合用其他藥物將影響其臨床療效。如有些藥物可以誘導安非他酮的代謝(如卡馬西平、鎮靜安眠劑、苯妥英),有些藥物可以抑制安非他酮的代謝(如西咪替丁)。24個健康志願者參與的臨床試驗證明伴用西咪替丁可以影響安非他酮及其活性代謝物的藥代動力學。口服300mg本品後,是否合用800mg的西咪替丁對原形和氫化代謝產物的藥代動力學沒有影響,然而蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚糖氫化安非他酮的AUC和Cmax分別增長了16%和32%。
細胞色素P450IID6代謝的藥物:許多藥物(包括抗抑鬱藥、β-阻滯劑,抗心律失常藥和抗精神失常藥物)可被CYPIID6酶所代謝。體外試驗表明安非他酮和羥安非他酮是此酶的抑制劑。一項研究有15個男性受試者參與,這些受試者均為CYPIID6酶的廣泛代謝者,結果顯示,每天服用安非他酮150mg,共兩次後,再服用地昔帕明50mg一次,會使地昔帕明的Cmax、AUC、半衰期分別增加大約2、5、2.5倍。因此安非他酮與其他由CYPIID6酶代謝的藥物合用時應當慎重。這些藥物包括某些抗抑鬱藥物(如:去甲替林,米帕明,地昔帕明,帕羅西汀,氟西汀,舍曲林),抗精神病藥(如:氟哌啶醇,利培酮,甲硫達嗪),β-阻斷劑(如:美托洛爾),IC類抗心律失常藥物(如:普羅帕酮,哌氟醯胺),同時在合併治療開始時應當使用最小劑量。正在使用CYPIID6酶代謝藥物治療的患者服用安非他酮時,應當考慮減少原來藥物的劑量,特別是那些治療指數窄的藥物。
MAO抑制劑:動物研究顯示單胺氧化酶抑制劑(MAOI)苯乙胼可以增加安非他酮的急性毒性。
左旋多巴:臨床資料表明同時使用安非他酮和左旋多巴後,不良反應發生率可能升高。服用左旋多巴的患者同時服用本品時應謹慎,從最小劑量開始使用,然後逐漸加量。
降低癲癇發作閾值的藥物:本品與降低癲癇發作閾值的藥物(如:抗精神病藥物,抗抑鬱藥物,茶鹼,全身套用類固醇等)或者療法(比如突然中斷苯並二氮卓類藥物)合用時應極其小心。
藥物過量:
建議在過量服藥後頭48小時內進行密切心電監護,保持氣道通暢、給氧和通氣功能,同時提供一般支持療法和症狀監測,不推薦誘導嘔吐。必要時可在服藥後或出現某些症狀時在保持氣道通暢的前提下給予洗胃。另外還應該準備活性炭。目前沒有在過量使用過程中進行強迫性利尿、透析、換血的報導。目前尚無特異性解毒劑。在治療過程中還應採取各種對症處理,如癲癇發作時給予苯二氮卓類治療。
藥理毒理:
安非他酮對去甲腎上腺素、5-HT和多巴胺攝取有較弱的抑制作用,對單胺氧化酶無此作用。本品的戒菸機制尚不明確,可能與去甲腎上腺素能和/或多巴胺能作用相關。
毒理研究
遺傳毒性:安非他酮Ames試驗中5個菌株中的2個出現陽性結果(突變率為對照組的2-3倍)。在3個體內大鼠骨髓細胞遺傳學試驗中,有1個試驗出現染色體畸變率增加。
生殖毒性:大鼠經口給予安非他酮高達300mg/kg,未見對生育力的損傷。妊娠大鼠和家兔給予安非他酮劑量分別高達450mg/kg和150mg/kg(按體表面積計算,分別相當於最大推薦人用劑量的7~11倍和7倍),未見與藥物相關的胎仔毒性。
致癌作用:長期給藥研究中大鼠和小鼠灌胃給予安非他酮劑量高達300 和150mg/kg(按體表面積計算,分別相當於最大推薦人用劑量的7倍和2倍),連續104周和96周,其中劑量為100~300 mg/kg時可引起大鼠肝臟結節性增生,該增生是否為腫瘤前病變(precursors of neoplasm)尚不清楚,但在小鼠中未見相似的病變。兩試驗中均未見肝臟和其他器官惡性腫瘤發生率增加。
藥代動力學:
吸收:由於安非他酮不能用於人體靜脈注射,所以沒有研究鹽酸安非他酮緩釋片的絕對生物利用度。健康志願者口服鹽酸安非他酮緩釋片後,3小時內可達到血藥峰濃度。兩項藥代動力學研究均單次給予150mg藥物,結果表明平均血漿峰濃度Cmax分別為91ng/ml和143ng/ml。每12小時給予150mg安非他酮後,達穩態血藥濃度時的Cmax為136ng/ml。
分布:體外試驗表明,血藥濃度為200μg/ml時的血漿蛋白結合率為84%。代謝物羥安非他酮的蛋白結合率與安非他酮相似,而另一代謝物蘇氨酸氫化安非他酮的蛋白結合率只有安非他酮的一半。17名受試者單次服用150mg顯示安非他酮的分布容積為1950L(20%CV)。
代謝:安非他酮在人體內被廣泛代謝,通過叔丁基羥基化和/或羧基的還原反應而產生三種有活性的代謝產物:羥安非他酮、蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚糖氫化安非他酮。安非他酮側鏈氧化形成甘氨酸-間氯過氧苯甲酸共聚物,後者為尿中最主要的代謝物。體外實驗顯示,細胞色素P450IIB6是參與羥安非他酮形成的主要同功酶,而細胞色素P450IIB6同功酶並不參與蘇氨酸氫化安非他酮的形成。
由於安非他酮可以被廣泛代謝,所以可能存在潛在的藥物間相互作用,尤其是和同樣需要細胞色素P450IIB6同功酶代謝的藥物。雖然細胞色素P450IID6未參與安非他酮的代謝,但是當同時服用安非他酮和通過細胞色素P450IID6代謝的藥物時存在潛在的相互影響(詳見藥物相互作用)。人單次口服安非他酮後6小時代謝物羥安非他酮達到血漿峰濃度,為穩態時原形藥物血漿峰濃度的10倍,穩態時的AUC約為原形藥物的17倍。其它代謝物蘇氨酸氫化安非他酮和赤蘚糖氫化安非他酮的達峰時間與羥安非他酮相似,穩態AUC分別為安非他酮的1.5和7倍。
排泄:兩項單次口服(150mg)的藥代動力學研究顯示,平均清除率分別為135L/hr(±20%)和209L/hr(±21%)。長期用藥研究為34例患者口服藥物,每次150mg,每日兩次,共14天,其穩態時的平均清除率為160L/hr(±23%)。一系列研究結果表明,安非他酮的平均半衰期為21小時左右。多劑量研究表明,代謝物羥安非他酮的平均半衰期為20小時(±25%),蘇氨酸氫化安非他酮的平均半衰期為37小時(±35%),赤蘚糖氫化安非他酮的平均半衰期為33小時(±30%)。安非他酮及其代謝物分別在5和8天內達到穩態血藥濃度。
口服200mg的14C-安非他酮後,尿液和糞便中分別可檢測到87%和10%的放射活性。以原形排出的藥物僅占0.5%。34例健康志願者中進行了一項試驗研究,其中17例為長期吸菸者,17例為非吸菸者。結果顯示,單次口服150mg藥物後,安非他酮及其代謝物的Cmax、半衰期、Tmax、AUC及清除率無顯著性差異。