《高脂血症脂聯素活性受抑的分子成因及病理意義》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由李榕擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：高脂血症脂聯素活性受抑的分子成因及病理意義
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李榕
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
脂聯素（APN）是新近發現的脂肪細胞因子，具有明確的心血管保護作用。申請者前期系列研究已證實：APN可降低血管內皮氧化/硝化應激，改善高脂血症內皮功能；而高脂血漿可抑制APN活性，提示APN活性降低致其內皮保護作用喪失，可能參與高脂血症早期內皮功能障礙的形成。但高脂血漿抑制APN活性的分子機制目前尚一無所知。申請者最新預實驗結果提示，高脂血漿中多種細胞因子特別是TNF-α與APN偶聯並相互作用可能是抑制其活性的重要因素。本研究擬採用免疫共沉澱、質譜分析及雙向凝膠電泳等技術，首先明確高脂血漿中與APN偶聯的物質成分及其生化特性，進一步在細胞和整體水平驗證其對APN活性的影響，最終確定可阻斷高脂血漿對APN偶聯抑制的分子靶點，並驗證這些干預措施的內皮保護效應。本項目的完成將不僅為高脂血症血管內皮功能障礙提供全新的分子機制，且可望為以提高APN生物活性而保護血管的這一全新策略提供有力的實驗證據。
結題摘要
高脂血症是代謝綜合徵的一個重要臨床表現。由高脂血症導致的內皮功能失調是高脂血症引起各種心腦血管併發症的重要病理生理基礎。探討高脂血症性心血管疾病的發病機制，可為有效地防治心血管事件提供重要的理論和實驗依據。APN是一種由脂肪細胞分泌的具有多種作用的蛋白質。研究表明APN具有促進胰島素敏感性、保護心肌、改善內皮功能、抗炎等諸多重要的生理功能。我們前期的研究表明，補充外源性脂聯素可改善高脂血症大鼠的血管內皮功能失調，進一步發現，高脂血漿可抑制APN活性並導致APN抵抗，且APN抵抗發生在受體前及受體水平，提示高脂血症早期APN抵抗可能是其導致內皮功能失調的重要因素之一。因此，本課題旨在明確高脂血漿中是否存在抑制APN活性的血管活性物質，即探討產生APN抵抗的受體前機制這一目前尚未報導的科學問題。通過建立高脂血症動物模型，進行免疫沉澱、質譜分析等一系列分子生物學試驗，發現高脂血症大鼠血漿甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白及APN的含量顯著升高；載脂蛋白A1（APOA1）、載脂蛋白C1（APOC1）、PON1等十八種血管活性物質與高脂血漿中APN結合顯著增多。其中APOA1在血漿中含量顯著升高（P＜0.05）,此外，APOA1及APOC1可顯著抑制APN對AMPK的磷酸化水平。以上研究結果表明，高脂血症早期大鼠存在APN抵抗，與高脂血漿中載脂蛋白水平升高、結合併抑制APN活性有關。
