《類泛素化修飾Neddylation在瘧原蟲感染免疫中的作用及其機制》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由程倩倩擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：類泛素化修飾Neddylation在瘧原蟲感染免疫中的作用及其機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：程倩倩
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
瘧疾是由寄生於胞內的瘧原蟲引起的嚴重危害人類健康的傳染病。加強對瘧原蟲感染後，特別是其致病階段—紅內期的宿主免疫應答及調控機制的理解，對於新型疫苗的研發和藥物靶點的識別都具有重要意義。研究表明NEDD8介導的Neddylation修飾對T細胞功能具有潛在調控作用，但其在瘧疾保護性免疫中的作用尚不明確。本項目前期我們利用T細胞中特異缺失NEDD8激活酶關鍵亞基—UBA3的小鼠模型開展了Neddylation與瘧原蟲感染免疫的相關性研究，結果提示Neddylation對瘧原蟲Py17XNL感染後CD4+ T細胞的增殖、分化和存活能力具有顯著調控效應，且在感染中發揮了重要保護作用。在此基礎上，我們將充分驗證T細胞Neddylation修飾在瘧原蟲感染免疫中的作用並闡明介導其發揮免疫調控效應的信號途徑和分子機制。本項目將拓展抗瘧保護性免疫和調控途徑的研究思路，為新型瘧疾防治措施的開發提供有用信息。
結題摘要
瘧疾是由寄生於胞內的瘧原蟲引起的嚴重危害人類健康的傳染病。加強對瘧原蟲感染後，特別是其致病階段—紅內期的宿主免疫應答及調控機制的理解，對於新型疫苗的研發和藥物靶點的識別都具有重要意義。研究表明小分子類泛素蛋白NEDD8介導的neddylation修飾對T細胞功能具有潛在調控作用，但其在瘧疾保護性免疫中的作用尚不明確。本項目我們利用T細胞中特異缺失neddylation途徑關鍵分子（如Uba3、NEDD8）的小鼠模型開展了其與瘧原蟲P.yoelii17XNL感染免疫的相關性研究，結果表明T細胞中neddylation途徑的激活在感染進程中發揮了重要保護作用。其原因與該修飾途徑對T細胞應答、特別是CD4+T細胞的活化、增殖、分化和存活的調控密切相關，進而影響了感染早期IFN-γ介導的炎症反應、感染後期生髮中心的形成和瘧原蟲特異抗體的產生。在此基礎上，我們闡明了neddylation對CD4+T細胞應答的調控與JNK通路活化水平的相關性，並且揭示了該修飾可通過促進Bcl-2分子表達抑制線粒體途徑介導的CD4+T細胞凋亡。此外，我們還發現，Itch可作為重要的NEDD8底物在瘧原蟲感染中發揮作用，該修飾過程能夠增強其作為泛素連線酶的活性，促進底物分子FoxO1的泛素化修飾和蛋白酶體途徑降解，從而有效拮抗該分子在Tfh分化早期對關鍵轉錄因子Bcl-6表達的抑制作用，這是neddylation促進Tfh細胞分化和瘧疾體液免疫應答建立的一個重要機制。本項目拓展了瘧疾保護性免疫和調控途徑的研究思路，可為新型防治措施的開發提供有用信息。同時，研究結論也將為機體抗其它病原體感染免疫的研究提供重要借鑑。
