靶向ApoE的AD藥物篩選及相關作用機制研究

《靶向ApoE的AD藥物篩選及相關作用機制研究》是依託廈門大學，由莊江興擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：靶向ApoE的AD藥物篩選及相關作用機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：莊江興
• 依託單位：廈門大學

項目摘要

阿爾茨海默病（AD）是一種與年齡密切相關的神經退行性疾病, 主要病理特徵為腦神經細胞外出現β-澱粉樣蛋白（Aβ）聚集的老年斑和腦神經細胞內Tau蛋白異常聚集形成的神經纖維纏結。目前，已獲準上市用於治療AD的藥物只能短暫緩解AD的症狀但卻不能阻斷AD發病進程。載脂蛋白E(ApoE)的等位基因ε4 是與AD發病最相關的風險因子。我們前期研究表明，增加AD大腦ApoE及其受體表達水平會促進大腦Aβ清除，提高膽固醇的運輸，保護突觸和防止炎症反應。本課題我們將套用神經元/神經膠質細胞共培養系統、不同基因亞型ApoE定位替換 (TR)小鼠、AD模型小鼠，以ApoE及其受體作為AD治療藥物篩選靶點，創立治療AD藥物篩選模型；篩選出可用於治療和預防AD的新藥物並闡明其作用機理；在研究藥物作用機理過程中進一步闡明ApoE的生理功能及其在AD發病過程中的作用。為治療和預防AD提供理論基礎及藥物篩選模型。

結題摘要

阿爾茨海默病（AD）是一種與年齡密切相關的神經退行性疾病, 主要病理特徵為腦神經細胞外出現β-澱粉樣蛋白（Aβ）聚集的老年斑和腦神經細胞內Tau蛋白異常聚集形成的神經纖維纏結。載脂蛋白E(ApoE)的等位基因ε4 是與AD發病最相關的風險因子。研究發現，增加AD大腦ApoE及其受體表達水平會促進大腦Aβ清除，提高膽固醇的運輸，保護突觸和防止炎症反應；核受體RXR的激動劑（Bexarotene）和LXRs激動劑可促進ApoE的表達並增加其脂化程度，並依賴ApoE途徑加速了可溶性Aβ的清除並改善了小鼠AD的症狀。這些研究表明，提高ApoE的表達水平與脂化程度可以有效促進Aβ清除，減少AD模型小鼠澱粉樣斑形成並改善小鼠AD相關症狀。我們的研究內容包括：採用永生化的ApoE3，ApoE4定位替換的鼠源星型膠質細胞作為篩選細胞系，從天然化合物中篩選能增加ApoE及其受體表達/分泌的化合物；闡明化合物對ApoE蛋白水平及Aβ的代謝、聚集和沉積的作用機制；在AD小鼠體內驗證所篩選化合物治療效果及作用機制。 我們發現了槲皮素、木犀草苷和表沒食子兒茶素沒食子酸酯可通過不同分子機制升高apoE的水平。槲皮素通過抑制apoE的降解從而升高apoE的蛋白水平，並影響了Aβ內吞，動物實驗也同樣顯示了槲皮素可升高AD小鼠大腦皮層中apoE蛋白水平，降低不溶性Aβ水平及Aβ斑塊的數量；同時還發現在AD小鼠模型中槲皮素可顯著降低ApoE的毒性降解片段，從而降低ApoE代謝過程產生的毒性。研究論文《Quercetin stabilizes apolipoprotein E and reduces brain Aβ levels in amyloidmodel mice》 發表在神經藥理學權威雜誌《neuropharmcology》。木犀草苷一方面通過促進apoE的聚集，抑制apoE的降解，升高apoE的蛋白水平；另一方面可通過LXR/RXR途徑增加apoE的表達和分泌,降低AD小鼠大腦皮層中不溶性Aβ水平及Aβ斑塊的數量。我們的結果提示，改變apoE蛋白水平的小分子化合物或可用於AD的治療，為臨床上以apoE為靶點的藥物治療和篩選提供了理論依據，所篩選到的3個化合物經進一步進行安全性評價及臨床試驗後可作為治療AD的候選藥物。