《APP分泌酶基因的轉錄調控研究》是依託廈門大學，由陳小芬擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：APP分泌酶基因的轉錄調控研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳小芬
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
阿爾茨海默病的主要病徵是β-澱粉樣蛋白(Aβ)在細胞外的過量沉積，而BACE1和γ-分泌酶是調控Aβ產生的關鍵酶，開發針對這兩類分泌酶的抑制劑是AD藥物研發的理想切入點。目前，人們對BACE1和γ-分泌酶的分子生物學特性、作用機理等的認識都有了較大的突破，但對於轉錄水平上的調控研究尚且比較貧乏。我們的前期工作發現轉錄因子Esrrb、PU.1分別結合在BACE1和γ-分泌酶組分Nicatrin啟動子上，但具體的調控機制尚不清楚。因此，我們將進一步研究這些轉錄因子具體如何調控分泌酶基因的表達、如何影響AD的疾病進程，以及調控這些轉錄因子活性的化合物作為AD治療藥物的可行性。已報導Esrrb對靶基因的轉錄調控活性能被雌激素藥物己烯雌酚（DES）所抑制。因而在明確Esrrb對BACE1表達的調控模式後，我們將利用AD轉基因細胞系和小鼠模型探討DES對AD的治療效果。
結題摘要
阿爾茨海默病的主要病理特徵之一是β-澱粉樣蛋白(Aβ)在細胞外的過量沉積， BACE1 是調控 Aβ產生的關鍵酶，開發針對BACE1的調節劑是AD藥物研發的理想切入點。TREM2是近年來發現的神經退行性疾病的共有風險基因，其編碼區R47H突變增加近3倍罹患AD的風險，是僅次於ApoE4的第二號AD風險基因。但關於TREM2的生物學功能及其作用於AD的分子機制、TREM2是否能夠作為AD治療的新靶標等，均有待於揭示。本項目首先以BACE1為靶標，篩選了獲得能夠調控BACE1表達的小分子化合物，並證實其能夠有效改善AD小鼠模型的學習和記憶能力，因而可能是理想的AD治療參考藥物。此外，我們充分探討了TREM2在小膠質細胞中的生物學和病理學功能，揭示其內在的分子機制；並提供證據支持靶向TREM2的AD治療之可行性。我們的研究成果闡述了新的AD風險基因的功能，並為AD的治療提供新思路。
