《APOE基因多態性對阿爾茨海默病中特化促消退介質的影響》是依託上海交通大學，由王修哲擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：APOE基因多態性對阿爾茨海默病中特化促消退介質的影響
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王修哲
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
阿爾茨海默病 (AD) 是一種累及中樞神經系統的神經退行性變性疾病，也是最常見的痴呆致病原因。 載脂蛋白E (APOE) 基因多態性與AD的發病密切相關。APOE4基因型可以將AD的發病風險增多到12倍。APOE4基因影響AD的作用機制尚不明確，但可能與脂類代謝及炎症有關。研究發現，AD病人的腦及腦脊液中的一類稱作特化促消退介質 (specialized pro-resolving mediators, SPMs) 的多不飽和脂肪酸衍生物水平減低，並且腦脊液中的SPMs水平與認知水平呈正相關。前期預實驗發現，APOE4基因型可以減低AD病人的SPMs合成及其受體表達水平，而SPMs對神經元有保護作用。本課題擬研究APOE基因多態性對中樞神經系統中SPMs的代謝和受體表達的影響，以及這種影響可能造成的AD相關作用，為探究AD的病因學機制及開發以SPMs治療AD的新思路提供支持。
結題摘要
APOE4基因型是阿爾茨海默病的重要危險因素。特化促消退介質（SPMs）是近年來新發現的重要免疫炎症物質，其代謝及信號通路在阿爾茨海默病中有明顯改變。本課題組在既往研究的基礎上，提出了APOE基因多態性是如何對阿爾茨海默病中的特化促消退介質信號通路產生影響這一科學問題，通過一系列實驗研究，我們獲得了相關的重要數據和結果：（1）本項目以特化促消退介質為主，研究了星形膠質細胞受不同APOE基因型影響下的改變，證實了星形膠質細胞也是產生SPMs的重要細胞，同時其促消退通路在不同的刺激（LPS或Aβ42）下受到不同APOE基因型的影響有所不同，特別是APOE4基因型星形膠質細胞在受到LPS作用下表達的SPMs受體ALX/FPR2水平明顯增高，說明了APOE4基因型對星形膠質細胞促消退通路的特殊影響作用。（2）我們利用Aβ42損傷神經元細胞模型，證實了APOE4星形膠質細胞條件化培養基脂質提取物可以加重Aβ42的損傷作用，而APOE3星形膠質細胞則沒有加重Aβ42的損傷作用。同時，我們用SPMs中的LXA4和RvD1干預Aβ42損傷模型，發現這兩種SPMs均能改善Aβ42的損傷作用，且具有一定的梯度濃度效應。我們還利用神經元細胞模型，首次證實了神經元細胞本身可以合成表達SPMs以及相關受體。同時，不同APOE蛋白對神經元產生SPMs的能力沒有影響。而反過來，SPMs（LXA4和RvD1）又能夠挽救氧化應激對神經元的損傷作用，揭示了神經元可能具有分泌SPMs進而自我修復和調節炎症的功能。（3）我們利用APOE轉基因小鼠的老化模型，發現SPMs和Aβ的共同受體ALX/FPR2在不同APOE基因型小鼠中都有隨年齡增長而表達增多的情況，且不同APOE基因型小鼠ALX/FPR2的形態有所不同，為進一步研究ALX/FPR2在阿爾茨海默病中特殊作用提供了依據。通過以上數據和結果，我們基本回答了項目提出的科學問題，為進一步解釋APOE基因多態性在阿爾茨海默病中的作用提供了有力支持，也為進一步研究以特化促消退介質為靶向藥物防治阿爾茨海默病提供了基礎。
