《靶向細胞色素bc1複合物Qi位點的新型殺菌劑的設計與合成》是依託華中師範大學，由楊文超擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：靶向細胞色素bc1複合物Qi位點的新型殺菌劑的設計與合成
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：楊文超
- 依託單位：華中師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
作為細胞呼吸鏈的必要組成部分，細胞色素bc1複合物是農用殺菌劑開發的重要靶標。bc1複合物有兩個活性位點：Qo位點和Qi位點。近年來，商品化bc1複合物抑制劑的抗性發展極為迅速,針對這兩個位點設計合成具有低抗性風險的抑制劑引起了研究者的廣泛興趣。前期工作中，我們發展了藥效團連線碎片虛擬篩選的分子設計新方法，獲得了皮摩爾水平抑制活性的Qo位點抑制劑。為拓展低抗性風險的bc1複合物抑制劑的研究，本項目在系統研究現有Qi位點抑制劑作用機制的基礎上，擬開展新型Qi位點抑制劑的設計與合成。一方面，提煉現有Qi位點抑制劑的藥效團，利用藥效團連線的碎片篩選方法開展新抑制劑的設計；另一方面，結合bc1複合物二聚體複合空腔的特點，採用原位點擊化學策略合成bc1複合物的雙位點抑制劑。通過以上兩種策略，力爭通過邊設計-邊合成-邊測試的協同研究循環，獲得具有高活性和低抗性風險的靶向Qi位點的殺菌劑候選化合物。
結題摘要
作為細胞呼吸鏈的必要組成部分，細胞色素bc1 複合物是農用殺菌劑開發的重要靶標。bc1 複合物有兩個活性位點：Qo 位點和Qi 位點。本項目執行期間，我們深入研究了代表性Qi 位點抑制劑的作用機理，闡明了抗黴素A對bc1複合物慢緊結合的作用機制。隨後，我們分別採用三種策略Qi位點抑制劑進行設計和改造。（a）以吲唑磺菌胺為模板，引入具有廣泛生物活性的三氮唑和二苯醚單元。（b）運用PFVS方法設計具有新型骨架的化合物。（c）採用原位點擊化學方法，合成具有高親和力的雙位點bc1複合物抑制劑。最終，我們發現了對Qi 位點具有納摩爾活性的二氫喹啉酮類先導化合物。本項目的研究成果發表在農藥化學和化學生物主流學術期刊上，共12篇。部分成果已經申請了兩項中國發明專利和兩項國際PCT專利，並轉讓給企業進行後續的產業化開發。
