以細胞色素bc1複合物為靶標的新型殺菌劑的合理設計

《以細胞色素bc1複合物為靶標的新型殺菌劑的合理設計》是依託華中師範大學，由楊文超擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：以細胞色素bc1複合物為靶標的新型殺菌劑的合理設計
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：楊文超
• 依託單位：華中師範大學

項目摘要

細胞色素bc1複合物是細胞呼吸和光合作用的必要組成部分，也是開發農用殺菌劑的重要靶標。近年來，由於作用於細胞色素bc1複合物的殺菌劑被大面積推廣使用，植物病原菌對該類殺菌劑的抗藥性發展極為迅速。因此，設計合成新型高效的細胞色素bc1複合物抑制劑是一項具有重要意義的研究課題。本項目擬系統研究不同結構類型的抑制劑與細胞色素bc1複合物之間的相互作用，並結合文獻報導的複合物晶體結構，比較不同抑制劑作用機制的差異。在此基礎上，以商品化抑制劑噁唑菌酮為母體結構，採用氫鍵相互作用導向及π-π堆積作用導向的分子設計策略開展結構最佳化與分子設計研究，力爭通過合理設計-有機合成-酶抑制動力學-殺菌活性測試的研究循環，獲得一類活性達到納摩爾級別的、能夠與鐵硫蛋白形成氫鍵相互作用的新型細胞色素bc1 複合物抑制劑，為進一步研究細胞色素bc1 複合物的生物學功能提供探針分子，同時為殺菌劑的開發提供新的先導化合物

結題摘要

本項目基本上按計畫進行。為了更好地資源配置和提高研究效率，我們在本實驗室建立了bc1複合物抑制劑離體篩選和動力學表征等方法之後，就直接與南方農藥創製中心（浙江省化工研究院）合作，開展化合物的殺菌活性測試。這樣就避免重複性建設和資源的浪費。期間，基於已經報導的蛋白質複合物的晶體結構，本項目對三種代表性的bc1複合物Qo位點抑制劑（嘧菌酯，標樁菌素和噁唑菌酮），進行了詳細的結合模式的研究，並提出了鐘擺模型。隨後，分別對標樁菌素和噁唑菌酮開展具體的改造。 對於噁唑菌酮的改造：一方面，延長苯肼一端並引入合適的氫鍵受體，使新化合物能與鐵硫蛋白末端形成氫鍵相互作用；另一方面，對其二苯醚一端進行改造，以最佳化其與Qo位點尤其是空腔中殘基F274之間的堆積作用。對於標樁菌素的改造：保留苯並吡喃酮部分，把呈現不穩定性的長不飽和的脂肪鏈用二苯醚替代。通過“合理設計-有機合成-生物活性篩選”的研究循環，我們得到了一批活性比噁唑菌酮要高的新骨架化合物，並且首次發現噁唑菌酮及其類似物不僅抑制了bc1複合物的活性，而且對複合物II與III之間的相互作用起著抑制作用。本項目在主流學術期刊 ChemBioChem，Bioorg. Med. Chem.，Chem. Biol.Drug Des., Tetrahedron, RSC Advances, Chin. J. Chem.等上發表論文8篇。