非結核分枝桿菌肺病

簡述

結核分枝桿菌和麻風分枝桿菌以外的非結核分枝桿菌（NTM）引起的疾病稱為非結核分枝桿菌病，可累及淋巴結、皮膚、軟組織和肺。非結核分枝桿菌感染肺臟，引起肺部病變稱為非結核分枝桿菌肺病。

非結核分枝桿菌流行病學

NTM是一種環境分枝桿菌，大部分是腐物寄生菌，主要存在於自然環境中，現在普遍被接受的觀點是，人可從環境中感染NTM而患病，水和土壤是重要的傳播途徑，人與人之間傳播尚未得到證實，但可以通過動物傳染給人。

世界各國由於地理、環境、氣候的不同，各國經濟、文化水平、醫療技術水平的差異和對疾病的調查方法、標準不同，NTM病流行情況千差萬別，但目前幾乎是結核病傾向減少，NTM病有逐漸增加趨勢。

1979年我國第一次結核病流行病學抽樣調查顯示，8省市52萬人痰菌培養陽性681份，經菌種鑑定29株為 NTM，分離率為4．3%。1990年第三次全國結核病流行病學抽樣調查結果顯示，NTM感染率為15．35%，浙江省最高為44．89%。2000年全國流調中NTM菌株占11．1%。

非結核分枝桿菌致病性特點

老年人身患多種疾病易發病

非結核分枝桿菌通常作為繼發性或伴隨性疾病，感染具有機會性是此菌致病性的一個顯著特點。往往在慢性阻塞性肺疾病、老年人、惡性腫瘤病人、腎透析、臟器移植時接受免疫抑制劑以及套用腎上腺皮質激素者，本病發生率增加。我們有1例90歲非結核分枝桿菌肺病患者，基礎病為慢性阻塞性肺疾病、冠心病、血管性痴呆、前列腺肥大等多種疾病及長期機械通氣反覆肺部感染。

致病性低

一般認為NTM對人類的致病性比結核分枝桿菌低。劉敬東認為，全國感染NTM者估計在1億以上，但發病者僅百餘例。我病區同時期有9例患者使用呼吸機，其中8例患者從痰中檢測到抗酸桿菌，通過結核菌培養加菌種鑑定，其中7例患者無結核複合群。這8例患者中僅1例有明確的肺部陰影。

臨床症狀差異較大

一般認為NTM引起的肺部病變與肺結核十分相似，症狀大多較輕，缺少特徵性。一般表現為咳嗽、咳痰、低熱和疲乏或偶有咯血，有些患者無明顯臨床症狀和體徵。因多數患者有肺部基礎疾病，蓁咳嗽、咳痰的症狀往往被誤診為基礎疾病所致。

愛滋病及HIV感染者多發

在美洲和歐洲愛滋病病人中，發現50%患者感染分枝桿菌，其中10%～15%為鳥－胞內複合群分枝桿菌。

耐藥率高

有報導非結核分枝桿菌的耐藥率為95．9%；耐多藥率為83．7%。

非結核分枝桿菌肺病的影像學改變

有報導98．9%～100．0%的病例都有影像學改變。X線胸片上可表現為浸潤、空洞、結節、纖維乾酪樣病變，其中空洞發生率高達80%，可單發或多發，一般不累及胸膜。北京市結核病胸部腫瘤研究所賀偉分析了22例非結核分枝桿菌肺病X線結果，胸片顯示①全部病例都有病變；②病變多數為兩側多葉分布（17例），右側比左側多20∶16，上葉比下葉多18∶15；③病變形態：斑片狀實變19例，空洞18例，纖維性變14例，結節12例；④19例同時出現多種病變。

細菌學研究的幾種方法

Bactec 460 TB系統

在含有C14－棕櫚酸為底物的7H12培養基內加入選擇性抑制劑NAP（ρ－硝基－α－乙醯氨基－β－羥基丙酮）5　μg/ml，培養後經Bactec 460 TB檢測，結核分枝桿菌群對NAP l00%敏感，非結核分枝桿菌99．5%耐藥，從而達到快速鑑別的目的。表明NAP在鑑別結核與非結核分枝桿菌方面是一種可靠的方法，但很難將非結核分枝桿菌進一步分型。

聚合酶鏈反應－單鏈構象多態性分析

濟南軍區軍事醫學研究所靳曉紅等利用該技術對分枝桿菌進行菌株鑑定，並用PCR直接測序法分析結核桿菌Kat G基因突變。認為該方法對結核分枝桿菌複合群及非結核分枝桿菌的鑑別，比細菌學方法快速，與細胞學方法有良好的一致性。優點為能快速對結核分枝桿菌和非結核分枝桿菌進行鑑別。

PCR－反向斑點雜交

膜晶片：依據反向斑點雜交的原理進行，用生物素標記的引物擴增樣本DNA，獲得的擴增產物與固定在膜上的特異寡核苷酸探針雜交，然後與鹼性磷酸酶標記的鏈霉親合素反應，加入底物BCIP/NBT形成紫褐色沉澱。

基因晶片：依據反向斑點雜交的原理進行，用螢光素標記的引物擴增樣品DNA，獲得的擴增產物與固定在玻片上的特異寡核苷酸探針雜交，用scanarray基因晶片掃瞄器掃描DNA陣列。

DNA限制性內切酶片斷長度多態性分析

分枝桿菌染色體基因組DNA或特定區域的DNA序列經限制性內切酶消化、Southern印跡，然後以種或群特異性DNA探針雜交，進行DNA指紋圖分析，用於分枝桿菌分類與鑑定，但此技術複雜，實用性不大。

診 斷

中華醫學會結核病學分會2000年對非結核分枝桿菌肺病診斷按肺內和肺外分述。

NTM肺病

具有呼吸系統和（或）全身性症狀，經影像學檢查發現有肺內病變，已排除其他病因（包括結核性），在確保標本無外源性污染的前提下，符合以下條件之一者可作出NTM肺病的診斷：①痰NTM培養3次均為同一病原菌；②痰NTM培養2次均為同一病原菌，1次抗酸桿菌（AFB）塗片陽性；③支氣管灌洗液NTM培養1次陽性，陽性度2+以上；④支氣管灌洗液NTM培養1次陽性，AFB塗片陽性度2+以上；⑤支氣管或肺組織活檢標本NTM培養陽性；⑥肺活檢見與NTM改變相似的肉芽腫，痰或支氣管灌洗液NTM培養陽性。

肺外NTM病

具有局部和（或）全身性症狀，經相關檢查發現有肺外組織、器官病變；已排除其他病因；在確保標本無外源性污染的前提下，病變部位組織NTM培養陽性，即可作出肺外NTM病的診斷。

鑑別診斷

臨床上對結核和非結核分枝桿菌肺病很難作出鑑別診斷，因為這兩種疾病在發病、臨床表現、影像學、塗片和培養、結核菌素試驗、病理學檢查等方面均十分相似，故只能從標本中分離出分枝桿菌，作菌型鑑定，才能確診為NTM病。

治 療

越來越多研究表明，多數傳統抗癆藥對NTM很少或沒有活性。新的研究認為，NTM細胞表面的疏水性及細胞壁通透屏障是其廣譜耐藥性的生理基礎，是有效化療的障礙。目前多主張破壞細胞壁的藥物與其他作用機制不同的藥物聯用。利福黴素類苯嗪利福黴素（KRM－1648）；氟喹諾酮類左氧氟沙星（LFLX）、莫西沙星（MFX）、司帕沙星（SFX）、乙胺沙星（CT934）；頭孢黴素類頭孢美唑（CMZ）；碳青黴烯類亞胺培南/西司他丁（IMP）；β內醯胺類阿莫西林－克拉維酸、氨苄西林－克拉維酸；對NTM有活性的抗菌藥磺胺類複方SMZ；四環素類的多西環素（DCC）、米諾環素（MOC）在臨床上都有一定療效。同時輔以免疫增強劑如胸腺肽、干擾素治療。目前認為NTM耐藥模式有種群差異，治療前藥敏試驗十分重要，主張4～5種藥聯用至少12個月，避免單一用藥，注意藥物副作用。

β內醯胺類抗生素和β內醯胺酶抑制劑聯合套用：阿莫西林是半合成青黴素，具很強抗NTM活性，β內醯胺酶抑制劑（克拉維酸、舒巴坦）本身不抗菌，但能抑制NTM產生的β內醯胺酶，提高β內醯胺類抗生素的抗菌活性。

新大環內酯類：本類藥物中抗NTM作用最強的是羅紅黴素（RTM），與利福平（RFP）、異煙肼（INH）合用有協同作用，通過阻礙細菌轉肽過程，抑制細菌蛋白質合成。

吩嗪類：錄法齊明（錄苯吩嗪）抑制分枝桿菌生長，易與其DNA結合而抑制轉錄。

氟喹諾酮類：通過抑制細菌旋轉酶使DNA複製受阻，導致DNA降解死亡，同時直接抑制分枝桿菌的分枝菌酸代謝。其作用機制獨特，與其他抗癆藥無交叉耐藥。

利福黴素類：利福布丁（RBU）抑制DNA依賴的RNA聚合酶，干擾DNA生物合成，其親脂性高於利福平（RFP），有較強的透過細胞壁的能力。

氨基糖甙類：作用於NTM核糖體30S亞基，抑制細菌蛋白質合成。

結核和非結核分枝桿菌肺病鑑別診斷要點亰

肺結核 NTM病

年齡 無特殊 >45歲

性別 無特殊 男性多見

感染途徑 人－人 環境－人

結核菌素試驗 強陽性 弱陽性

分枝桿菌皮試 弱陽性 特定菌種強陽性；非特定菌種弱陽性

對抗結核藥反應 療效好 療效差

原始耐藥菌株 較少 多見

培養基 羅氏培養基上生長 PNB及HA培養基上生長

病理特徵 乾酪化多見 類上皮細胞多，玻璃樣變多，乾酪化少見

肺門淋巴結腫大 多見 少見

結節病灶 多見 少見

空洞特徵 尖後背段、厚壁空洞 胸膜下薄壁空洞、洞壁有壞死

鈣化 多見 少見