阿伐替尼片

阿伐替尼，商品名為泰吉華® (AYVAKIT®), 是一款高特異性KIT和PDGFRA激酶抑制劑。

2021年3月31日，泰吉華在中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准上市，用於治療PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）不可切除或轉移性GIST成人患者。該藥也成為中國首個獲批的針對PDGFRA外顯子18突變型GIST的精準治療藥物。

基本介紹

• 藥品名稱：阿伐替尼片 
• 外文名：Avapritinib Tablets 
• 主要適用症：PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）不可切除或轉移性GIST成人患者
• 劑型：片劑 
• 批准文號：國藥準字HJ20210020 
• 商品名稱：泰吉華 
• 商品名稱英文：AYVAKIT 

藥品名稱

通用名稱：阿伐替尼片

商品名稱：泰吉華，AYVAKIT

英文名稱：Avapritinib

漢語拼音：Afatini Pian

成份

阿伐替尼主要活性成份為阿伐替尼

化學名稱：（S）-1-（4-氟苯基）-1-（2-（4-（6-（1-甲基-1H-吡唑-4-基）吡咯[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基）哌嗪基）嘧啶-5-基）-1-乙胺

化學結構式：

化學結構式

分子式：C₂₆H₂₇FN₁₀

分子量：498.57

性狀

阿伐替尼為白色圓形（100mg規格）或橢圓形（200mg和300mg規格）薄膜衣片，除去包衣後顯白色、類白色或黃色。片劑一面印有“BLU”字樣、另一面印有“100”（100mg規格）或“200”（200mg規格）或“300”（300mg規格）字樣。

適應症

阿伐替尼用於治療攜帶PDGFRA外顯子18突變（包括PDGFRA D842V突變）的不可切除性或轉移性胃腸道間質瘤（GIST）成人患者。

規格

阿伐替尼的規格為：100mg、200mg、300mg

用法用量

推薦劑量

阿伐替尼推薦口服劑量為300mg，每日一次，至少在餐前1小時和餐後2小時空腹給藥。持續治療，直至出現疾病進展或不可接受的毒性。請勿在距離下次計畫給藥時間不足8 小時前補服漏服劑量

如果服用後發生嘔吐，請勿補服，而應繼續使用下一個預定的劑量。

避免阿伐替尼與強效或中效CYP3A抑制劑合用。如果無法避免與中效CYP3A抑制劑合用，則將阿伐替尼的起始劑量從300mg每日一次降低至100mg每日一次（見【藥代動力學】）。

針對不良反應的劑量調整

表1 用於控制不良反應時推薦的降低劑量

無法耐受100mg每日一次劑量的患者，永久停用阿伐替尼。

表2 阿伐替尼的劑量調整原則

* 嚴重程度分級見美國國家癌症研究所不良事件通用術語標準CTCAE（5.0版）的定義

特殊人群

兒童用藥

18歲以下兒童和青少年患者慎用。

老年用藥

建議老年患者應在醫生指導下慎用阿伐替尼，無需調整起始劑量。

肝損害患者

對於輕度（總膽紅素≤正常值上限[ULN]且天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）>ULN，或總膽紅素>1-1.5倍ULN且AST值不限）或中度（總膽紅素>1.5-3倍ULN，AST值不限）肝損害患者，不建議調整劑量。尚未確定本品在重度肝損害患者中的安全性和有效性，重度肝損害患者慎用。

腎損害患者

對於輕度和中度腎損害患者[Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率（CLcr）為30-89mL/min] ，不建議調整劑量。尚未確定本品在重度腎損害（CLcr為15-29mL/min）或終末期腎病（CLcr<15mL/min）患者中的安全性和有效性，重度腎損害患者慎用。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠

目前尚無阿伐替尼對孕婦影響的臨床研究。基於動物試驗結果及本品的作用機制，孕婦服用本品後，可能會對胎兒造成傷害。妊娠大鼠在器官形成期經口給予阿伐替尼，暴露量約為人體300 mg劑量下暴露量的2.7倍時，出現致畸性和胚胎毒性。妊娠期間禁止使用本品。

哺乳

目前尚不明確阿伐替尼是否經人乳汁排泄。由於大多數藥物經乳汁排泄，故不能排除本品對哺乳嬰兒的風險。本品治療期間，必須停止哺乳。

不良反應

安全性特徵總結

阿伐替尼的安全性特徵總結基於接受阿伐替尼起始劑量為300mg或400mg的550例GIST患者的匯總數據。

接受阿伐替尼治療期間，最常報告的不良反應包括噁心（45%）、疲乏（40%）、貧血（39%）、眶周水腫（33%）、面部水腫（27%）、高膽紅素血症（28%）、腹瀉（26%）、嘔吐（24%）、外周水腫（23%）、流淚增加（22%）、食慾下降（21%）和記憶受損（20%）。23%的患者發生嚴重不良反應，最常見的嚴重不良反應為貧血（6%）和胸腔積液（1%）。

9.6%的患者發生導致永久停藥的不良反應，最常見的不良反應為疲乏、腦病和顱內出血（均<1%）。48.7%的患者發生導致劑量下調的不良反應，包括貧血（8.7%）、疲乏（6.5%）、中性粒細胞計數降低（4.9%）、血膽紅素升高（4.7%）、記憶受損（3.8%）、認知障礙（3.1%）、眶周水腫（2.4%）、噁心（2.2%）和面部水腫（2.2%）。

特定不良反應的描述

顱內出血

550例以300mg或400mg每日一次起始劑量接受阿伐替尼治療的GIST患者中，9例（1.6%）發生顱內出血（例如硬膜下血腫、顱內出血、大腦出血和大腦血腫）（見【注意事項】）。其中，6例（1.1%）發生≥3級顱內出血事件，1例發生2級顱內出血事件，未發生導致死亡的顱內出血事件。8例患者因顱內出血進行了阿伐替尼用藥劑量調整。

顱內出血事件（所有級別）發生在開始接受阿伐替尼治療後8周至84周範圍內，中位至事件發生時間為22周。≥2級顱內出血的中位至改善和恢復時間為25周。

認知影響

550例以300mg或400mg每日一次起始劑量接受阿伐替尼治療的GIST患者中，182例（33%）發生認知影響（見【注意事項】）。在發生該事件（任何級別）的患者中，中位至事件發生時間為8周。

多數認知影響為1級（22%），11%的患者發生≥2級認知影響（其中2級、3級分別為9%和2%，無4級及以上事件）。在發生≥2級（影響日常生活活動）認知影響的患者中，中位至改善時間為15周。

20%的患者出現記憶受損，其中3級事件占比<1%。12%的患者出現認知障礙，其中3級事件占比<1%。5%的患者出現意識模糊狀態，其中3級事件占比<1%。<1%的患者出現腦病，其中3級事件占比<1%。1.3%的患者報告了嚴重的認知影響。

總體而言，13.1%的患者因認知影響進行了阿伐替尼用藥劑量調整，1.3%的患者因認知影響永久停用阿伐替尼。

以300mg或400mg起始劑量接受阿伐替尼每日一次治療的≥65歲患者中，37%的患者發生了認知影響。

液體瀦留

550例以300mg或400mg每日一次起始劑量接受阿伐替尼治療的GIST患者中，70.2%的患者發生了水腫，包括局部水腫（面部、眶周、外周水腫和胸腔積液）和全身水腫。其中，4.7%的患者發生了≥3級水腫，10.4%的患者因水腫進行了阿伐替尼用藥劑量調整。＞1%的患者發生的導致劑量調整的水腫反應為眶周水腫（3.6%）、面部水腫（3.5%）和外周水腫（2.2%）。

藥物相互作用

強效和中效CYP3A抑制劑

與強效或中效CYP3A抑制劑聯用可增加阿伐替尼的血漿濃度，這可能會增加不良反應的發生率和嚴重程度。避免與強效或中效CYP3A抑制劑聯用。

如果無法避免與中效CYP3A抑制劑聯用，則應降低劑量。

強效和中效CYP3A誘導劑

與強效或中效CYP3A誘導劑聯用可降低阿伐替尼的血漿濃度，可能會降低療效。避免與強效或中效CYP3A誘導劑聯用。

對P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）有抑制作用，但不是P-gp和BCRP的底物。患者應避免或慎重合併使用P-gp或BCRP底物，如需合用應密切監測不良反應。

與質子泵抑制劑聯用時，未發現藥代動力學差異具有臨床意義。

禁忌

對任何成分過敏者禁用。

臨床試驗

胃腸道間質瘤全球研究

NAVIGATOR是一項全球多中心、單臂、開放標籤臨床試驗，入組患者為確診的GIST患者，ECOG體能狀態（PS）評分為0-2。患者口服阿伐替尼300mg或400mg每天一次直至疾病進展或出現不可接受的毒性。試驗最初入組患者的起始劑量為400mg，隨後由於毒性降低至推薦劑量300mg。由於與接受400mg每日一次治療的患者相比，接受300mg每日一次治療的患者的總體緩解率（ORR）無明顯差異，因此將這些患者合併進行療效評價。主要療效終點指標是採用改良的RECIST v1.1標準通過獨立影像學審查進行疾病評估的ORR，其中淋巴結和骨轉移灶不作為靶病灶，原發腫瘤內的新生腫瘤結節需≥2 cm，且明確為活動性病灶，必須至少連續2次影像學檢查確定病灶進行性增大才視為疾病進展。另一項療效評估終點指標為緩解持續時間（DOR）。

攜帶PDGFRA外顯子18突變的GIST患者

對於攜帶PDGFRA外顯子18突變的不可切除或轉移性GIST患者，在當地或中心實驗室採用基於PCR或NGS測序方法進行確定。療效評估基於43例患者，其中38例患者為PDGFRA D842V突變。43例患者的中位隨訪持續時間為10.6個月（範圍：0.3-24.9個月）。

研究人群的中位年齡為64歲（範圍：29-90歲），67%為男性，67%為高加索人，93%的ECOG PS評分為0-1，98%有轉移性疾病，53%的最大靶病灶>5 cm，86%為既往接受過手術切除。既往接受激酶抑制劑的中位治療數量為1（範圍：0-5）。

截至2018年11月16日，在NAVIGATOR中攜帶PDGFRA外顯子18突變的GIST患者（包括PDGFRA D842V突變患者）的療效結果總結如下表：

療效參數	PDGFRA外顯子18 N=43	PDGFRA D842V N=38
總緩解率（95% CI）	84% (69%, 93%)	89% (75%, 97%)
完全緩解，n（%）	3 (7%)	3 (8%)
部分緩解，n（%）	33 (77%)	31 (82%)
緩解持續時間	n=36	n=34
中位數（月）（範圍）	NR (1.9+, 20.3+)	NR (1.9+, 20.3+)
DOR≥6個月的患者，n（%）*	22 (61%)	20 (59%)
以上信息參考自

縮寫：CI=置信區間；NR=未達到

+ 表示持續緩解中。

該人群中非D842V的外顯子18突變為：缺失突變D842_H845（n=3）；D842Y（n=1）；缺失突變D842_H845合併插入突變V（n=1）。

*11例持續緩解患者的隨訪時間（從出現緩解開始計算）<6個月。

藥理毒理

藥理作用

阿伐替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，靶向PDGFRA和PDGFRA D842突變體以及KIT外顯子11、11/17和17等多個突變體，半數抑制濃度（IC50s）小於25nM。PDGFRA和KIT的某些突變可導致這些受體出現自磷酸化和結構性激活，從而促進腫瘤細胞增殖。阿伐替尼的其他潛在靶點包括野生型KIT、PDGFRB和CSFR1。

體外細胞試驗中，阿伐替尼可抑制與已上市的激酶抑制劑相關的KIT D816V和PDGFRA D842V耐藥突變體的自磷酸化，IC50分別為4nM和30nM。在植入來源於GIST患者的伊馬替尼耐藥並攜帶活化KIT外顯子11/17突變的異種移植瘤小鼠模型中，阿伐替尼也表現出抗腫瘤活性。

毒理研究

遺傳毒性

體外細菌回復突變試驗（Ames試驗）顯示，未見阿伐替尼致突變性。體外人外周血淋巴細胞染色體畸變試驗顯示，阿伐替尼可致染色體斷裂。大鼠體內骨髓微核試驗結果為陰性。

生殖毒性

阿伐替尼可能損傷人的生育力。雌性大鼠連續3個月給予阿伐替尼≥5mg/kg/天（以AUC計，約為人用劑量300mg時暴露量的1.3倍），導致黃體囊性變性。雄性犬連續3個月給予阿伐替尼≥7.5mg/kg/天（以AUC計，約為人用劑量300mg時暴露量的0.4倍），導致精子生成減少。

妊娠大鼠於器官發生期經口給予阿伐替尼≥10mg/kg/天（以AUC計，約為人用劑量300mg時暴露量的2.7倍）時，導致胎仔體重下降、著床後丟失、內臟（腦積水、間隔缺損和肺動脈乾狹窄）和骨骼（胸骨）畸形增加。

致癌性

尚未開展阿伐替尼的致癌性研究。

其他毒性

重複給藥毒性試驗中，大鼠和犬連續3個月給予阿伐替尼≥ 30mg/kg/天劑量（以AUC計，約為人用劑量300mg時暴露量的1.5倍），引起震顫；犬給予阿伐替尼≥7.5mg/kg/天劑量（以AUC計，約為人用劑量300mg時暴露量的0.4倍），出現腦和脊髓出血以及腦脈絡叢水腫。

藥代動力學

阿伐替尼在30mg至400mg每日一次劑量範圍內（推薦劑量的0.1至1.33倍），Cmax和AUC隨劑量成比例增加。

給予推薦劑量300mg每日一次時，平均（CV%）穩態Cmax為813 ng/mL（52%），平均（CV%）穩態濃度-時間曲線下面積（AUC0-24h）為15400 h•ng/mL（48%）。每日一次給予，第15天時達到了穩態濃度，重複給藥後的平均蓄積比為3.1-4.6。

吸收

單次給予阿伐替尼30mg-400mg（推薦劑量的0.1-1.33倍）後，中位達峰時間（Tmax）為給藥後2.0-4.1小時。

食物影響

阿伐替尼伴高熱量、高脂肪餐（約909卡路里、58 g碳水化合物、56 g脂肪和43 g蛋白質）服用時，與空腹狀態給藥相比，阿伐替尼的Cmax和AUC0-INF分別增加59%和29%。

分布

阿伐替尼的平均表觀分布容積為1200 L（43%）。在體外研究中，阿伐替尼的蛋白結合率為98.8%，且不具有濃度依賴性。全血-血漿比為0.95。

消除

單次給予阿伐替尼30mg至400mg（推薦劑量的0.1至1.33倍）後，本品的平均血漿消除半衰期為32-57 h。阿伐替尼的穩態平均表觀口服清除率為19.5 L/h（48%）。

代謝

在體外，阿伐替尼主要經CYP3A4代謝，少量經CYP2C9代謝。健康受試者單次口服約310 mg放射性標記的阿伐替尼後，主要循環化合物為原型阿伐替尼（49%）及其代謝產物M690（羥基葡萄糖醛酸，35%）和 M499（氧化脫氨基，14%）。患者服用300mg每日一次後，M499的穩態AUC約為阿伐替尼 AUC的80%。在推薦劑量下，M499對療效產生影響的可能性不大。

排泄

健康受試者單次口服約310mg放射性標記的阿伐替尼後，在糞便中回收到70%的放射性劑量（11%為原型藥物），在尿液中回收到18%的放射性劑量（0.23%為原型藥物）。

注意事項

出血

在不可切除或轉移性GIST患者中，阿伐替尼與出血事件發生率增加相關，包括嚴重和重度事件，例如胃腸出血、肝出血、腫瘤出血和顱內出血。胃腸出血事件是接受阿伐替尼治療期間最常報告的出血事件（見【不良反應】）。

出血事件的常規監測應包括體格檢查，還應每2~3周監測血細胞計數和凝血參數，尤其是存在易出血體質、以及接受抗凝劑（例如華法林和苯丙香豆素）或其他增加出血風險的合併用藥治療的患者。

對於已發現出血的患者，應報告醫生出血部位和嚴重程度，並在出血恢復前每周監測血細胞計數和凝血參數，≥3級出血應立即停藥並就醫。

顱內出血

接受阿伐替尼治療的不可切除或轉移性GIST患者曾報告顱內出血嚴重不良反應（見【不良反應】）。

在開始接受阿伐替尼治療前，攜帶風險因素（例如重度血小板減少症、高血壓、基線存在腦轉移病灶）的患者和顱內出血風險增加（例如存在動脈瘤或過去一年內有顱內出血史、有腦血管意外或短暫性腦缺血發作史）的患者應由醫生根據患者接受治療的獲益風險，評估是否用藥。

阿伐替尼治療期間出現臨床相關的神經系統體徵和症狀（例如重度頭痛、視力問題、嗜睡或局部無力）的患者應立即停藥並報告醫生。醫生可根據臨床表現和嚴重程度酌情通過磁共振成像法（MRI）或計算機斷層掃描法（CT）等措施對患者進行顱內出血排查。

明確用藥後出現顱內出血的患者，應暫停直至出血恢復，由醫生評估以降低的劑量重新開始給藥或永久停藥（見【用法用量】）。

尚無腦部轉移患者使用阿伐替尼的臨床試驗經驗。

認知影響

接受阿伐替尼治療的不可切除或轉移性GIST患者可能發生認知影響（見【不良反應】）。包括記憶受損、認知障礙、意識模糊狀態和腦病。認知影響的發生機制尚不明確。

用藥期間應常規監測患者的認知功能，如果患者出現新發認知相關症狀（健忘或健忘增加、意識模糊或認知功能障礙）或認知症狀加重，應立即向醫生報告。

患者接受阿伐替尼治療期間如出現治療相關認知影響，醫患應按照【用法用量】所列情況進行劑量調整。在臨床試驗中，與未進行劑量調整的患者相比，進行減量或中斷給藥的患者的認知影響改善。

液體瀦留

接受阿伐替尼治療的不可切除或轉移性GIST患者曾報告液體瀦留（見【不良反應】）。

服藥期間出現水腫的患者，應至少每周稱量體重，並評估呼吸困難症狀是否加重。如果水腫加重、短期內體重增加明顯（一周體重增加1kg），或出現呼吸困難加重，應報告醫生並採取妥當的支持性護理和治療措施，例如考慮暫停給藥並接受利尿劑治療。

QT間期延長

在臨床試驗中，接受阿伐替尼治療的不可切除或轉移性GIST患者曾觀察到QT間期延長。QT間期延長可能導致室性心律失常（包括尖端扭轉型室性心動過速）風險增加。

已知存在QT間期延長或面臨QT間期延長風險（例如，由於合併用藥、既存心臟疾病和/或電解質紊亂）的患者應慎用阿伐替尼。應避免合併使用中效或強效CYP3A4抑制劑，因為可能導致發生不良反應的風險增加，包括QT間期延長和相關心律不齊（見【藥物相互作用】）。如果無法避免合併使用中效CYP3A4抑制劑，請參閱【用法用量】的劑量調整說明。

阿伐替尼與可能延長QT間期的藥物合併使用時應考慮通過ECG對QT間期進行評估。在首次即將給藥之前，應進行12導聯ECG檢查評估，每個用藥周期中醫生可根據臨床需要適當增加監測頻率。

胃腸系統疾病

腹瀉、噁心和嘔吐是不可切除或轉移性GIST患者最常報告的胃腸不良反應（見【不良反應】）。如發生需要治療的胃腸不良反應，可使用止吐、止瀉或抑酸藥進行支持性護理。

須密切監測發生胃腸不良反應患者是否出現脫水症狀，並根據標準臨床實踐進行治療。

實驗室檢查

接受阿伐替尼治療的不可切除或轉移性GIST患者可能發生貧血、中性粒細胞減少症和血小板減少症（見【不良反應】）。接受阿伐替尼治療期間常規應定期監測全血細胞計數。在每個新的用藥周期開始前進行全血細胞計數檢查，醫生可根據檢查結果增加監測頻率。

接受阿伐替尼治療的不可切除或轉移性GIST患者可能發生膽紅素與肝臟轉氨酶升高（見【不良反應】）。接受阿伐替尼治療的患者應定期監測肝功能（轉氨酶、膽紅素）。在每個新的用藥周期開始前進行肝功能檢查，醫生可根據檢查結果增加監測頻率。

光敏性反應

阿伐替尼存在相關光毒性風險，應避免或儘量減少陽光直射。應指導患者採取措施，例如穿著防護服和塗抹高防曬係數（SPF）的防曬霜。

貯藏

密閉，不超過25℃保存。