《鈣抑制口腔癌變的機制》是依託中南大學，由謝忠建擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：鈣抑制口腔癌變的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：謝忠建
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
口腔癌鱗狀上皮細胞癌是一種常見的惡性腫瘤，起源於黏膜內的角朊細胞，具有轉移快和死亡率高的特點，因此，深入研究口腔癌的發病機制以尋找新的干預靶點，對該疾病的預防與治療至關重要。我們的初步研究資料表明，補鈣可提高小鼠口腔黏膜組織內的鈣離子濃度，補鈣的小鼠在致癌物誘導後，口腔黏膜腫瘤的發病率較低,提示鈣能抑制口腔癌變的發生,但機制尚不清楚，我們多年的研究證明，鈣誘導角朊細胞的分化是通過激活p120-連線素信息通路而完成的，本項目將通過觀察p120-連線素組織特異性敲除小鼠的口腔黏膜對致癌物的敏感性，來確定p120-連線素是否介導鈣抑制口腔癌變的作用，並通過觀察口腔黏膜角朊細胞內的p120信息通路與原癌基因蛋白表皮生長因子受體（EGFR）信息通路之間的相互作用，深入探討鈣的抑癌機制，為防治口腔癌藥物的開發提供重要的理論依據。
結題摘要
為了確定鈣是否並如何抑制口腔鱗癌，我們觀察了幾種含鈣量不同的飲食對化學誘導的小鼠口腔鱗狀上皮腫瘤形成的影響，結果顯示，高鈣飲食可提高小鼠口腔黏膜組織內的鈣離子濃度，攝入高鈣飲食的小鼠在致癌物誘導後，口腔黏膜腫瘤的發病率較低，並且我們觀察到補鈣的小鼠口腔黏膜正常上皮的增生受到抑制而分化得到促進，我們還觀察到攝入高鈣飲食的小鼠口腔黏膜正常上皮內的E-鈣粘素、β-連線素、p120連線素(p120)和EGFR表達增高水平升高和PLC-γ1表達水平降低。而攝入低鈣飲食的小鼠出現相反的結果，這些結果提示鈣能抑制口腔癌變的發生，並且能抑制口腔黏膜的增生以及促進口腔黏膜的分化。我們還比較了含鈣和去鈣的牡蠣粉對p120敲除小鼠口腔癌變的影響，我們發現，攝入含鈣的牡蠣粉的小鼠口腔腫瘤發生率明顯低於攝入去鈣的牡蠣粉的小鼠，並且攝入含鈣的牡蠣粉的小鼠與正常飲食組的小鼠比較，前者的口腔黏膜分化水平增高且增生水平降低。這些結果提示牡蠣中的鈣能抑制口腔癌的發生，並且能抑制口腔黏膜上皮的增生和促進口腔黏膜上皮的分化。為了確定p120是否介導鈣的抑制口腔鱗癌的作用，我們還觀察了幾種含鈣量不同的飲食對p120敲除的小鼠口腔黏膜的增生、分化及癌變的影響，我們發現，敲除p120阻止了鈣的抑癌作用，並且阻止了鈣對口腔黏膜增生和分化的調節，說明p120介導鈣抑制口腔鱗癌的作用，並且還介導鈣抑制口腔黏膜的增生和促進口腔黏膜的分化的作用。 為了進一步確定p120下游的信息通路，我們從細胞及分子層面上觀察了p120下調的口腔鱗癌細胞（Tca8113）內的PLC-γ1的定位與信號傳遞， 我們發現，p120下調後，細胞膜中的E-鈣粘素和β-連線素的水平下降，細胞膜中的PLC-γ1的水平下降，而細胞核內PLC-γ1的水平升高。並且p120下調後，EGF誘導的PLC-γ1核內聚集水平更進一步上升，腫瘤細胞增殖水平顯著提高。而同時下調PLC-γ1後，EGF的這種作用消失，提示鈣通過p120使PLC-γ1封存在細胞膜上，鈣通過這種作用機制來抑制口腔鱗癌細胞的增殖。並且我們還進一步觀察了EGF受體信號通路下游的信息傳遞機制，我們發現，EGF促使PLC-γ1進入細胞核後與PIKE結合，然後激活PI3K和PKC-ξ及核仁素，最終促使細胞增生，而鈣能抑制這條信號通路，從而抑制細胞增生。
