《鈣/鈣調素依賴的蛋白激酶II在阿黴素心肌病中的作用》是依託北京大學，由張岩擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：鈣/鈣調素依賴的蛋白激酶II在阿黴素心肌病中的作用
- 項目負責人：張岩
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
阿黴素是目前臨床治療多種惡性腫瘤的一線用藥，具有良好的抗腫瘤療效。阿黴素心肌病是阿黴素在套用中引起的心肌細胞損傷造成的心肌病，能造成充血性心力衰竭，是目前影響阿黴素抗腫瘤套用的最主要原因。鈣/鈣調素依賴的蛋白激酶II（CaMKII）是一種重要的多功能絲/蘇氨酸蛋白激酶，對於心臟的多種功能具有重要調節作用。我們的研究在國際上首次發現心臟中分別位於胞核和胞漿的兩種CaMKII亞型，CaMKII-δB和δC對氧化應激等因素引起的心肌細胞損傷具有相反的作用。本研究希望確定CaMKII，尤其是CaMKII-δC亞型在阿黴素引起的心肌細胞損傷中的作用；探討阿黴素引起的CaMKII活化的機制，包括傳統的自磷酸化激活和新發現的氧化激活；還要研究抑制CaMKII對於阿黴素心肌病的治療作用。本研究不僅為CaMKII兩種不同亞型在心臟中的功能進行了更加深入的研究，而且為阿黴素心肌病的預防和治療提供了新的靶點分子
結題摘要
阿黴素是目前臨床治療多種惡性腫瘤的一線用藥，具有良好的抗腫瘤療效。阿黴素心肌病是阿黴素在套用中引起的心肌細胞損傷造成的心肌病，能造成充血性心力衰竭，是目前影響阿黴素抗腫瘤套用的最主要原因。鈣/鈣調素依賴的蛋白激酶II（CaMKII）是一種重要的多功能絲/蘇氨酸蛋白激酶，對於心臟的多種功能具有重要調節作用。我們發現，CaMKII能夠介導包括缺血/再灌、阿黴素和RIP3過表達引起的心肌細胞的程式性壞死和心臟損傷。缺血/再灌和阿黴素損傷是通過磷酸化和氧化CaMKII，引起其活化，進而引起心肌細胞的程式性壞死的。而且這些損傷引起的磷酸化和氧化CaMKII激活都是RIP3依賴的。同時RIP3能夠與CaMKII相互作用，並且直接使其磷酸化。而且利用CaMKII抑制劑KN-93能夠在在體動物水平保護缺血/再灌和阿黴素引起的心肌細胞損傷、心功能下降和動物死亡。我們的結果不僅證明CaMKII是一種新的RIP3的底物，而且首次發現了一種RIP3-CaMKII介導的程式性細胞壞死，為心臟缺血和氧化應激引起的程式性心肌細胞壞死、心臟損傷和後續的心衰提供了新的治療靶點。
