現代生物製藥行業興起於DNA雙螺旋結構的發現和基因工程技術的突破，這個行業顛覆了傳統化學製藥行業的研究理念，從出現伊始就被蒙上一層神秘的面紗，並在爭議、波折、風險中前行。
基本介紹
- 中文名：醫藥生物
- 興起時間：1960年左右
- 發展方向：基因工程的加工技術來生產蛋白質
- 原料：天然的生物材料為主
- 技術領先：美國
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醫藥生物
：雙螺旋的誘惑 維持看好評級
從產業化角度，當前生物製藥發展包括兩個方向：“採用基因工程的加工技術來生產蛋白質”和“將基因和分子生物學領域先進技術作為研究工具”。前一類藥品仍將是未來5-10年生物技術藥品市場的主流，後一類藥品代表著生物技術行業的研發方向，主要指靶向性藥物，包括治療型單抗和治療型疫苗領域。前一類企業以Amgen為代表，後一類中Genentech是典型。
美國是生物製藥行業當之無愧的領頭羊，現代生物技術的三次革命浪潮都起源於美國。技術之火點燃了資本市場的熱情，華爾街正在迎接/經歷第三次生物技術的投資熱潮。大浪淘沙之後，成長起來Amgen、Genentech等一批優秀的生物製藥企業。
美國生物製藥行業的成長離不開外圍環境，制度因素、融資渠道都是行業發展的助推劑。較之歐洲和日本，中國在行業發展模式上更類似美國。
中國基礎研發實力位列世界前十，但產業化方面不盡理想，除了技術層面的原因，產業發展模式和融資渠道限制是主要的制約因素，可喜的是，這種狀況正在改變。
技術創新的“閥值效應”和“引進、消化、吸收”這一創新必將經歷的過程決定了中國生物製藥行業研發當前仍以仿製為主，與小分子藥物仿製不同的是，生物技術藥物的仿製也存在很高的技術壁壘，比如仿製藥的大規模產業化。
與世界生物技術藥物發展方向一樣，未來5-10年重組蛋白藥物仍將是中國生物技術藥物市場的主流。靶向性藥物研究方面，國外治療型單抗領域一片繁榮的現狀將帶動國內的欣欣向榮。同樣處於冉冉上升階段的領域還有治療型疫苗，像當初的治療型單抗一樣，該領域的研發一直在爭議中前行。但不可否認，這類技術以其優異的治療原理將成為未來生物技術的發展方向之一，也許，這將是中國產生世界性突破的地方。
後續，我們將陸續推出重組蛋白領域、治療型單抗領域、治療型疫苗領域相關上市公司投資價值報告，請投資者保持關注。
生物製藥
——顛覆以往的全新行業
50多年前，Waterson和Crick在分子水平上闡述了脫氧核糖核酸(DNA)的雙螺旋結構，這一重大發現拉開了現代分子生物學革命的序幕。70年代，美國的StanleyBoyer和Herbert Cohen發明了基因重組的方法，這使得在體外表達蛋白成為可能。
值得指出的是，這兩項重大發現均獲得了諾貝爾獎。
基因工程技術包括基因重組、分子克隆、表達純化等核心生物技術。簡單理解，這些技術能夠解決以下問題：如果某段基因編碼的蛋白質分子具有人們需要的功能活性時，可將人們需要的有用基因放到可控的環境中進行大量的擴增，然後將這些基因轉化成相對應高純度有活性的蛋白質。
將生物技術運用在製藥行業就產生了區分於傳統製藥行業的生物製藥業。生物技術對藥物的研發產生了兩個重要的效應。
第一，人們能夠開發一種以基因工程合成蛋白質為基礎的完全嶄新的藥品種類。
在人類疾病病理生理中，有一些疾病是因為體內行駛特定功能的蛋白質在機體內表達量減少，其正常的生理平衡被打破而引起。通過運用基因工程技術在可控環境下大量製備目的蛋白質，並將其使用在病人體內，可以較快速高效的調節病人體內生理環境，達到治癒病狀的效果。新技術的出現造就了一個全新的行業，80年代開始，幾百家生物技術公司陸續成立並投身到商業研發中。
第二，新技術可以從已知疾病的分子機理上追溯，從而找到或設計出分子“鑰匙”，來開啟疾病的“鎖”，這個方法被稱為“推理式藥物設計法”，它徹底改變了傳統的藥物發明方法。過去，藥物的發明首先需要對大量的有機化合物(稱為文庫)進行隨即的篩選，成功與否在很大程度上是由運氣來決定的。推理式藥物設計法的出現使製藥企業能夠比以往更迅速高效的發現有治療作用的藥物。
簡言之，這些先進技術的運用主要體現在兩個方面，一種是採用基因工程的加工技術來生產蛋白質，另一種是以基因和分子生物學領域的先進技術為研究工具，來提高常規“小分子”藥品開發的效率。
生物製藥原料
生物藥物原料以天然的生物材料為主，包括微生物、人體、動物、植物、海洋生物等。隨著生物技術的發展，有目的人工製得的生物原料成為當前生物製藥原料的主要來源。如用免疫法製得的動物原料、改變基因結構製得的微生物或其它細胞原料等。生物藥物的特點是藥理活性高、毒副作用小，營養價值高。生物藥物主要有蛋白質、核酸、糖類、脂類等。這些物質的組成單元為胺基酸、核苷酸、單糖、脂肪酸等，對人體不僅無害而且還是重要的營養物質。
三次革命
生物製藥業的發展可以說與生物技術的科技革新息息相關。從1973年發明基因工程技術到1990年啟動人類基因組計畫，再到2001年後人類基因組測序完成之後的後基因組計畫發展，經歷了三次主要的生物技術革新。伴隨著相關技術套用，產生了不同類型的生物製藥產品，造就了三類不同的生物製藥公司。
一、基因重組技術——產業化的開端
最早的一批生物製藥公司主要利用基因工程的技術來獲得蛋白質。由於科學家對部分蛋白如胰島素、人體生長激素、EPO、tPA、第VIII因子等的加工過程以及可能存在的療效了解較多，這類蛋白也就成了第一批生物技術公司開發的重點。我們稱為“採用基因工程的加工技術來生產蛋白質”。
絕大部分重組蛋白藥物是人體蛋白或其突變體，主要作用機理為彌補某些體內功能蛋白的缺陷或增加人體內蛋白功能，安全性顯著高於小分子藥物。雖然生產條件苛刻，服用程式複雜且價格昂貴，但對某些疾病具有不可替代的治療作用，因而具有較高的批准率。同時，重組蛋白藥物的臨床試驗期要短於小分子藥物，專利保護相對延長，給了製藥公司更長的獨家盈利時間。這些特點成為重組蛋白藥物研發的重要動力。
當今全球第一和第二的生物製藥公司——安進(Amgen)和基因泰克(Genentech)
是這類生物技術公司的代表。安進由一群科學家和風險投資商於1980年創建，並於1983年在Nasdaq上市。但直到1989年6月，安進的第一個產品重組人紅細胞生成素(EPO，商品名EPOGEN)才獲得美國FDA批准。1991年2月，公司第二個產品重組粒細胞集落刺激因子(G-CSF，商品名NEUPOGEN)獲得批准。EPO和G-CSF都是正常人體產生的蛋白質。在基因重組技術誕生前，EPO主要從貧血患者的尿和綿羊血中提取，提取率非常低，且極不穩定。1983年，人EPO基因克隆和表達的成功，使rh-EPO(recombinant human EPO)的製備成為現實。
經過二十多年的發展，EPO和G-CSF成為了全球商業化最為成功的生物技術藥物之一，為安進帶來了巨額的利潤，公司也因此迅速壯大，成為世界上最大的生物製藥企業。
全球第二大生物製藥公司基因泰克(Genentech)最初也是進行生物技術“加工”。
1976年4月，一家風險投資公司合伙人與DNA重組領域奠基人、諾貝爾獎金獲得者Boyer教授創建了基因泰克。公司開發出重組人胰島素、重組人生長因子、生長激素抑制素、tPA、第VIII因子等蛋白產品，完成了最初的積累。
基因工程生產蛋白質藥物是生物技術產業中最成功的領域之一，也是新藥開發的重要發展方向之一。如今，重組蛋白藥物雖然僅占全球處方藥市場的7-8%，但發展非常迅速，1989年重組蛋白藥物的銷售額為47億美元，到2005年達到410億美元，幾乎是1989年的9倍。
二、人類基因組計畫——“生命密碼”的破譯
第二次技術革命發生在一個特殊的時刻，2001年。這是新千年的紀元，也是人類生物技術發展史上可謂空前絕後的一個里程碑。在這一年，以美國為發起者，在全球範圍內以基因測序、基因組織結構分析為核心技術內容的人類基因組計畫(HGP)基本完成。HGP於1990年正式啟動，目標是對構成人類基因組的30億個鹼基精確測序，從而最終弄清楚每種基因製造的蛋白質及其作用。
人體中有萬億個細胞，每一秒都有數以百萬計的化合物被合成，數千個相關生物化學反應發生。所有這些都依賴於每個細胞中的DNA精確地指導合成人體必需的建築材料——蛋白質。在這些過程中，任何地方的一個小失誤都會導致病態或者死亡。因此，引起疾病的基因可能是藥品開發潛在的靶目標。即使在估計的3萬-10萬的所有人類基因中，只有5%-10%能夠產生可行的藥品研發靶位點，它仍然為製藥業的藥品研製開闢一個富饒的礦脈。畢竟，在過去的一百年中，藥品研究的艱苦努力僅僅局限於500個左右靶目標的醫學開發。
生命密碼的破譯促使誕生了新一類的生物技術公司，我們稱它們為“將基因和分子生物學領域先進技術作為研究工具”的公司。1993年，曾供職於禮來、基因泰克和一家風投公司的Levin以850萬美元的風險投資基金創立了作為基因組計畫產業化的標誌性企業——千年製藥公司(Millennium Pharmaceuticals)。
千年製藥建立起了一個技術平台，研究發現基因在疾病中的重要角色，主要盈利來源是技術轉讓以及與大型傳統製藥企業的合作研發。1997年，千年收購了一家生物技術公司ChemGenics，這提升了它尋找具有下游開發潛力藥品靶位點的能力。
千年對上中下游的掌控能力使之成功地吸引了大合作夥伴，建立了合作聯盟。例如1997年，拜爾和千年簽署了一項協定，規定千年將負責為拜爾發現225種新的藥品靶位點，而過去的一個世紀中，全球總共也只發現了500個藥品靶位點。與拜爾的交易成為製藥業和生物技術公司有史以來最大的聯盟之一。
三、後基因組時代——從生命本質尋找藥物
隨著人類基因組計畫完成，生命科學研究進入了後基因組時代，主要研究對象是功能基因組學，包括結構基因組研究和蛋白質組研究等。蛋白質是生理功能的執行者，是生命現象的直接體現者，對蛋白質結構和功能的研究將直接闡明生命在生理或病理條件下的變化機制。在套用研究方面，蛋白質組學將成為尋找疾病分子標記和藥物靶標最有效的方法之一。
目前的技術發展最具套用潛力的是蛋白質結構功能模擬技術。簡單的講，人們可以利用這一技術設計完成所需要功能的蛋白質分子。但是因為現有模擬方法涉及的計算機算法較為繁瑣和初級，在大分子模擬的效率和準確性上都存在較大不足，導致套用面受到限制。但是小分子結構功能模擬在套用層面則初現端倪。比較有代表性的就是分子設計在治療型單抗和治療型疫苗藥物中的套用。
從原理上來說，治療型單抗更適合內源性疾病。內源性疾病指的是不由外源病原體引起的，因為機體基因的突變、異常表達或基因本身遺傳易感導致正常生理功能無法實現而產生的疾病。比如說類風濕關節炎就是一種自身免疫性疾病。針對這樣的疾病，因為異常基因和機體正常基因相似性很高，理論上講只能使用具有高度專一性的單克隆抗體分子才能將它們區分，並隨後引發不同的免疫反應將異常分子清除。
而治療型疫苗更加適合治療外源性的病原性疾病。致病因子一般都是外源性的病原微生物。這些病原分子能夠通過一定的機制逃避機體免疫系統的識別和清除，並對正常的機體分子產生影響，破壞機體正常的生理平衡。治療型疫苗的設計主要依靠模擬病原分子，並通過模擬計算病原分子與免疫系統受體分子的相互作用，對疫苗進行相關位點的改進，以打破病原分子逃避免疫系統的機制，產生強烈的免疫反應而清除病原。由於疫苗分子與病原分子在結構上有較高的相似性，因此疫苗分子對機體產生的毒性應該與病原分子相當，採用這種治療方案不會因為產生額外的毒性而受到限制使用。
1、治療型單克隆抗體
雜交瘤技術的突破使得科學家可以建立免疫細胞與永生化腫瘤細胞的雜交瘤細胞，製備特異的選擇性抗體分子，即單克隆抗體(MAb)。單克隆抗體藥物研究被視為後基因組時代基因蛋白功能研究與藥物發現的命脈，已成為國際生物技術領域開發熱點，是目前全球生物技術界最為注目的一個領域。
由於具有高度特異性，單抗即可被當作一種治療藥物，也可被用作傳遞藥物的載體。單抗的臨床轉化率和批准成功率較高，例如治療癌症的單抗藥物批准成功率接近30%。因為生產條件的複雜性，單抗藥物即使在專利保護到期後也不易被仿製，不易受通用名藥品價格的威脅。更為重要的是，已上市的抗體藥物具有很高的市場回報率。隨著治療性單抗市場高速發展，歐美市場上市的20個單抗藥物中就有6個銷售額過10億美元的“重磅炸彈”藥物。
Genentech在這個領域獲得了極大的成功。1995年，Genentech收購了IDEC公司研製的名為Rituxan的新藥，這是第一種成功瞄準癌細胞蛋白質的單克隆抗體藥物，用於早期淋巴瘤的治療，1997年獲得FDA的批准。現在Rituxan已成為美國最暢銷的藥品之一。
隨後，Genentech又相繼開發了幾種治療性單抗並獲得FDA批准上市，這些產品上市以來銷售額快速增長，該公司也一舉躍居世界第二大生物製藥企業。
目前上市的單抗藥物適應症主要集中在腫瘤和免疫性疾病方面。腫瘤治療一直是抗體藥物研發最活躍的領域，目前上市的抗體藥物中用於腫瘤治療的單抗占最大比例，進行臨床II期或III期試驗的候選抗體藥物中40%用於抗腫瘤治療。單抗對相應的抗原具有高度特異性，這是其靶向性抗腫瘤作用的分子基礎，因此，確定並利用與腫瘤細胞相關的分子靶點是研製單抗藥物的關鍵。
最早上市的單抗藥物為鼠源抗體。由於人體內產生人抗鼠抗體(HAMA)反應，臨床上面臨一定的風險，因此人源化是單抗藥物的發展趨向。
2、治療型疫苗
治療型疫苗(Therapeutic Vaccine)是另一類靶向治療藥物，是能夠打破患者體內免疫耐受，重建或增強免疫應答的新型疫苗。治療型疫苗能在已患病個體誘導特異性免疫應答，消除病原體或異常細胞，使疾病得以治療。主要套用於目前尚無有效治療藥物的疾病如腫瘤、自身免疫病、慢性感染、移植排斥、超敏反應等。
與治療型單抗相同的是，腫瘤治療也是國際上治療型疫苗的最主要套用領域，與單抗不同的是，治療型疫苗多運用於病原體引發的腫瘤治療。從產業化情況來看，治療型疫苗的研發及商業化進程步履蹣跚，迄今為止，治療型疫苗在開發過程中臨床研究或商業推廣失敗的例子不勝枚舉。儘管在一些以特殊研究對象為基礎的小樣本臨床研究中，治療型疫苗表現出了較好的療效，但以美國這個全球最為重要的醫藥市場來說，至今只有兩例治療型疫苗獲得批准。究其原因，主要在於：
第一，眾多實體腫瘤缺乏特異性抗原，儘管目前已在實體腫瘤中發現了500多種腫瘤抗原，但只有少數抗原較為特異，且這些抗原免疫原性較弱。即便在癌症預防性疫苗研究領域，由美國Merck公司研製的專門針對宮頸癌和生殖器官癌前病變的癌症疫苗才於2006年9月獲得FDA批准上市，其之所以取得較好的臨床效果，與宮頸癌病因明確是分不開的，而宮頸癌也只是人類歷史上少數幾個找到明確病因的腫瘤之一。
第二，疫苗缺乏有效的抗原遞呈。現有的疫苗在此環節上存在兩個問題：一是進入的大部分疫苗與APC不能充分接觸難以實現抗原遞呈；二是即使有少量疫苗被APC捕獲，也因抗原表達量甚微難以發揮有效的抗原遞呈。
第三，如何打破機體免疫耐受。儘管目前通過採用共刺激分子修飾的疫苗有可能打破機體對腫瘤的免疫耐受，但目前尚缺乏有效的實驗數據。
儘管如此，治療型疫苗具有的靶向性治療特點仍然吸引著許多公司躍躍欲試，目前全球有超過65家公司在研167個治療型疫苗產品，特別是在腫瘤治療領域，預防和治療型癌症疫苗的出現被稱為本世紀製藥界最值得期望的突破之一。有研究報告顯示，癌症疫苗市場2007年將達4.81億美元，2012年將超過80億美元。
發展歷程
毫無疑問，美國是生物製藥行業的絕對領先者。美國的生物技術藥物年銷售額占到全球的60%以上，擁有世界上最成功的生物製藥公司和最先進的技術。美國的生物製藥公司數量也位居全球第一，小型獨資生物技術研發公司的大量出現成為一種美國現象，而在歐洲和日本，這種特徵並不那么明顯。研究美國生物製藥行業的外部生存環境與產業競爭力的關係，顯然對分析中國生物製藥行業的現狀和發展方向大有裨益。
一、技術突破帶動市場熱情追捧
華爾街每一次對生物技術股的追捧，都與生物技術領域的重大突破休戚相關。
20世紀50-70年代，基礎分子生物學研究取得了重大進展，逆轉錄過程、限制性內切酶、末端轉移酶、連線酶等的發現使得基因重組成為可能，許多難以獲得的蛋白被表達出來。這些被稱為“魔術子彈(magic bullet)”的蛋白多針對一些難以治癒的疾病，干擾素、EPO、胰島素均是這個時期的產物。技術的重大突破使生物技術產品工業化成為可能，許多生物技術公司應運而生，並催生了80-90年代初期資本市場第一次無比高漲的熱情。
20世紀90年代中期，美國股市整體走淡，第一次生物產業投資狂潮亦漸漸平息，生物技術企業在資本市場上反應平淡，IPO減少，生物技術股總市值增長緩慢。而僅僅幾年後的2000年，人類基因組計畫(HGP)的實施拉開了第二次生物技術革命的序幕。HGP這將使得許多疾病的病因將被揭開，藥物設計從最初的隨機發現轉向靶向研究。生物技術劃時代的突破性革命重新點燃了投資者的熱情，2000年，華爾街生物技術股總市值達到3600億美元，幾乎是1999年的3倍！風險投資總額也達到頂峰。
以Amgen為例。該股在Nasdaq上市後股價持續走高，從可獲得的數據來看，1984年末僅為0.104167美元，到1989年該公司第一個產品Epogen獲得FDA批准，股價已上漲到1.020833美元！1991年，公司的第二個產品Neupogen獲得批准，股價亦從1990年末的2.59375美元上漲到1991年末的9.46875美元！
Amgen的股價下一次大幅上漲始於1998年，同期Nasdaq生物技術指數亦大幅上漲，這一次資本市場對生物技術股的熱情追捧主要由於我們在上文提到的人類基因組計畫漸漸浮出水面。
Genentech又是一例。該股股價走勢與其治療型單抗的上市緊密相關。上文表中顯示，Genentech分別於1997、1998年分別上市了2個單抗產品，這是第一波上漲的起源。2003、2004年，該公司又上市3個單抗產品，對應的，股價亦從2002年底的16.58美元一路上揚。
Millennium的股價走勢也許最能代表生物技術股的特徵。該股股價隨著人類基因組計畫的推進愈走愈高，當Nasdaq為以網路股、生物技術股為代表的科技股瘋狂的時候，該股股價從1998年底的6.47美元一直漲到2000年底的61.88美元，幾乎翻了10倍！而到2001年，伴隨著科技股泡沫的破滅，股價一路下滑，近年來保持平穩。其間的跌宕起伏，也許就體現著生物技術股的魅力。
二、制度環境——產業化的助推劑
美國國會在20世紀80年代初通過的《貝赫-多爾法案》和《斯蒂文森-魏德勒法案》允許將財政資助的研究成果申請專利，並允許將專利授權給某個製藥企業專營。在此之前，自然界已知的微生物、細胞、蛋白等因被認為是天然物質而無法申請專利，這兩項法案的推出使得學術成果向商業化的轉換加快，大量研髮型生物製藥公司紛紛成立，大學等科研單位成為早期美國生物製藥公司(包括Amgen和Genentech)的發源地。
美國的小型生物製藥公司初創時大多與科研單位緊密聯繫，強大的學術能力起到了明顯的推動作用。美國科技勞動力市場的高度流動性、學術研究成果的商業化傾向促使優秀科學家參與到企業中去進行研究開發。美國政府根據科學家的申請，最高可出資100萬美元幫助握有創新生物技術的學者註冊成立新型生物技術公司，以促進該技術的產業化，也就是說，政府投資提高了科學家轉型為企業家的成功率。
資料來源：中國生物技術產業發展報告
三、融資渠道——注入生命之血
生物技術產業的蓬勃發展也帶動了資本市場的熱情，20世紀80-90年代初期是美國生物製藥資本狂熱期。美國風險投資業(VC)經歷70年代的萎縮後80年代開始復興，生物技術的快速發展吸引了大量VC湧入。以Genentech為例，公司最初以一家VC公司的10萬美元作為科研啟動經費，作為回報，該公司持有其25%的股份。9個月以後，另一家VC公司投資85萬美元，持股25%。與上一次注資相比，每股價格從12.5美分上漲到78美分。此時Genentech的產品——生長激素抑制素、重組人胰島素、重組人生長激素等還尚在實驗之中。1977年，Genentech合成生長激素抑制素，這一突破再次吸引VC的眼球，公司第三次獲得VC投資額95萬美元，但這家VC公司只得到了8.6%的股份。
VC在支持新生物技術公司成長過程中起到了非常重要的作用。同其它製藥子行業一樣，生物技術公司在產品上市之前需要大量的資金投入，表中列舉了PhRMA成員藥品研發各階段資金投入比例，這當然也包括生物製藥公司。表中數據表明，超過40%的資金投入集中在上市前臨床實驗階段。由於早期許多生物技術公司脫胎於大學等科研機構，臨床前研發資金多來源於政府撥款，因此VC(還有一些大型化學製藥公司)主要從臨床實驗階段介入進行投資。
Nasdaq市場在生物技術公司的發展過程中功不可沒。Nasdaq放寬對新上市公司的要求，吸引了大批在80年代開始快速成長的公司，在經過前期的投入後，股票上市是VC退出的最佳方式。Nasdaq對企業上市要求比較低，只要符合下面的三個條件及一個原則，就可以申請掛牌。
80年代，生物技術企業首發上市交易活躍，投資者瘋狂追捧。1980年10月，Genentech作為第一家生物企業在NASDAQ上市，此時，Genentech只有4年的發展時間，主要產品尚在醞釀之中，總收入只有900萬美元，稅前利潤僅30萬美元，總資產500萬美元。但公司上市1小時之內股價從每股35美元漲至每股88美元，成功募集3500萬美元。VC、高科技企業、Nasdaq市場三者之間形成了共同繁榮的局面。
時至今日，VC和IPO仍然是美國生物技術企業募集資金的主要渠道，占到整個行業募集資金的50%左右。
中國生物製藥
行業在希望中前行
隨著近二十年的發展，中國生物製藥行業已成長為我國醫藥工業中的後起之秀。到目前為止，我國在生物製藥研究方面已經取得了一定的成就，生物製藥產業的初步格局已經形成。
一、創新能力分析
1、基礎研發實力世界Top10
像美國一樣，中國生物製藥產業的基礎由大學和公立研究機構的研究活動奠定，兩者的研究項目都是在政府資助下完成。資助渠道包括國家自然科學基金、高技術研究發展計畫(即863計畫)、國家重點實驗室計畫等。從其成立至今的20多年裡，國家自然科學基金每年對生命科學和生物技術領域的資助都占其資助總額的三分之一左右。在國家重點實驗室計畫中，生命科學和生物技術領域的重點實驗室數量在7大科學領域中居於首位，占總數的23.5%。由科技部推行的中國高技術研究發展計畫(863計畫)中，生物技術占民用領域經費總額的四分之一以上。
近年來中國在生物製藥領域的基礎研發方面取得了一定成就，在發表論文數量和被引用次數方面，中國排列前十，中國科學院也是美國以外唯一入選發文數量前十的研究機構。
2、怎樣看待中國生物製藥行業的創新能力
雖然中國生物製藥領域在基礎研發方面走在世界前列，但從企業層面，行業研發水平給大多數投資者的印象是“仿製”，對於這一點，我們認為：
(1)技術創新具有“閥值效應”，當前中國生物製藥企業還不具備這種規模
根據創新經濟學的觀點，技術創新遵循“閥值理論”，即只有當研發資源集中到一定程度才能使研發成果穩定輸出。眾所周知，新藥研究是一個高投入、高風險、長周期的過程，我國生物製藥企業普遍規模小，銷售收入少，即使研發投入占銷售收入比例較高，其絕對值仍然很小，特別是在技術研發的產業化方面，具有明顯的規模效應。單個企業大量投入資金進行創新藥研究極困難，這也是我國生物製藥企業原創研究少、仿製產品多、產品重複生產的原因之一。
縱觀美國生物製藥行業的發展，大量小型生物製藥企業無法獲得資金支持的情形亦比比皆是。從成功的生物製藥企業發展歷程來看，資本市場、風險投資、傳統大型化學製藥企業的積極參與是其得以發展壯大的重要原因，在這些方面，中國皆處於處級發展階段。像其他新生行業的發展初期一樣，對生物製藥行業的實業投資往往伴隨著痛苦、曲折、寂寞與忍耐，但誰會否認這是個充滿希望的行業？對生物製藥行業二級市場的投資亦如此。
(2)引進、消化、吸收是技術創新不可逾越的過程
美國、日本等發達經濟體在自主創新的過程中均有引進消化吸收的過程，中國作為後起國家，這一過程不可逾越，雖然中國生物製藥行業是技術創新活躍度較高的行業之一，但從研發強度來看，仍然與已開發國家具有不小的差距，因此，這也決定了當前生物製藥行業的研發仍以仿製為主。
在生物技術藥品領域，生物仿製藥被定義為生物技術或生物領域不再受智慧財產權保護的通用名藥物。從傳統意義上講，生物仿製藥可以利用其品牌藥已有的臨床數據進行簡化申報，以儘可能地縮短入市所需的時間，前提條件是其劑型、劑量與品牌藥相同，且給藥方式也必須保持一致。
實際上，重組藥物仿製遠比小分子藥物複雜，與小分子藥物不同的是，即使是同一個基因在同種細胞中表達並使用類似的加工方式，重組藥物仿製藥也難以保證與原創藥完全相同，生產成本、加工過程的複雜性是主要的考慮，因此，對於國內某些仿製藥產品，比如重組人胰島素，能夠大規模產業化就是企業的技術壁壘。
二、產業化之惑
1、產業模式思考
我國生物製藥科技成果轉化率僅為0.5%，深層次原因是科研成果的產業化模式問題。一般生物技術科技成果的轉化要經過三個階段：研發、中試、大批量生產，國際上這三個階段的資金投入比例為1:10:100，而我國僅為1:0.7:100，國家對生命科學領域研究投入方向主要為科研機構，科技成果轉化中存在投資結構不合理的問題，這也是目前制約我國生物製藥行業發展的主要原因。
和美國一樣，我國相當多的生物企業都是由大學、公立研究機構或其科研人員創辦。如中國疾病控制中心在侯雲德院士領導下創辦和參與創辦了6家生物製藥企業。由於科研人員不擅長企業經營管理，企業發展存在管理瓶頸。美國最初的情形亦如此，但風險投資和傳統大型製藥企業在這方面起到了非常重要的作用。大型製藥企業或通過兼併收購，或外部聯盟，或特許授權與生物製藥企業合作，在資金、管理、市場行銷等多個層面對其扶持。中國大型製藥企業通過建立自己的研究機構或與其他生物技術公司合作來提高創新能力和競爭力是我國製藥業發展的必然趨勢。
2、融資渠道
自2002年以來，我國生物技術產業吸引創業投資的能力急劇下降。近5年我國共有1080家企業吸引創業投資50億美元，但生物醫藥產業只占融資總額的5.2%。
我國風險投資的發展面臨著環境、機制、法律等因素影響，還沒有形成完備的體系。
我國資本市場結構亦不盡完善，但這種情形在逐漸改觀，新證券法對企業上市要求修改為總股本3000萬股，取消了連續三年盈利的規定，降低了門檻，有利於一些高成長性、但當前規模不大、業績不太好的企業發行上市。
從美國生物製藥行業的發展歷程來看，Nasdaq市場功不可沒。今年我國兩會期間，儘快推出創業板提案呼聲較高，雖然最終上市細則尚未出台，但創業板推出已劍在弦上，可以肯定的是，創業板的上市條件低於主機板，更為靈活、寬鬆，這對於整體處於投入期的生物製藥企業來說將是一大利好。
三、發展方向探討
1、中國的發展模式更類似美國
比較各國生物製藥行業的發展模式，中國更類似於美國，理由有下：
(1)從研發水平和產業化程度看，中國整體處於美國的第一階段，即“採用基因工程的加工技術來生產蛋白質”階段，但是中國在某些技術領域如藥物分子設計方面已經發展到第三階段，走在了世界前列，這裡值得一提的是治療型B肝疫苗。與美國類似的是，中國存在大量脫胎於科研單位的小型生物技術公司，發起者和管理層多為科研人員出身。從歐洲和日本的情況來看，歐洲在生物技術基礎研發方面相對美國落後，歐洲的生物技術創新多由大型公司內部的研發團隊進行，這點與美國獨立小型公司的形式差異較大。而日本在基礎研發方面更弱，生物技術的主要套用領域在發酵方面。
(2)從國家創新體系的情況來看，美國一直對科研機構的基礎研發投入較大，高度重視，這也是美國能夠率先取得突破的主要原因之一。中國對生命科學基礎科研亦非常重視，對該領域投入列各學科之首。
2、重組蛋白藥品仍占據主流，個別領域將有所突破
我們將生物製藥企業主要分為兩大類：“採用基因工程的加工技術來生產蛋白質”的企業和“將基因和分子生物學領域先進技術作為研究工具”的企業。前一類以Amgen為代表，後一類Genentech是典型。
(1)採用基因工程的加工技術來生產蛋白質
未來5-10年中國生物製藥領域仍將以重組蛋白為主流，這與世界生物製藥領域的發展趨勢吻合。這類藥物的研發方向可以分為三大類：跟蹤型研發、改進型研發、原創型研發。跟蹤型研發可以是完全模仿或新適應症的篩選；改進型研發可以通過重組融合、重組改構、化學修飾等途徑使現有產品在安全性(副作用更小)、有效性、長效性(半衰期延長，減小劑量和使用次數)等方面優於原有製品；原創型研發則是建立在新基因和新分子作用機制的基礎之上。在研發品種選擇上，“重磅炸彈”產品仍將是主要的研究起點，這並不完全歸因於國內生物製藥企業“一哄而上”，從世界範圍來看，對現有“重磅炸彈”蛋白藥品進行改造是一大發展趨勢，比如Amgen的“五朵金花“之一Aranesp實際就是Epogen的長效品種。
另一個值得注意的方面是生產能力的提高。不僅在中國，世界範圍內生物製藥行業生產能力不足已經成為重組藥物發展的瓶頸。生產能力不足導致生產成本提高，在一定程度上限制了產業化，換個角度說，在生產能力方面具有優勢就是壁壘。
(2)將基因和分子生物學領域先進技術作為研究工具
這一類範圍較寬，從產業化角度和國內現狀考慮，主要指靶向性藥物，包括治療型單抗和治療型疫苗領域。靶向性藥物開發將是未來生物製藥的主要發展方向之一。
國內單抗藥物發展迅速，上市的單抗藥物有11個，其中我國自行開發的有6個，處於臨床研究階段的有5個。武漢生物製品研究所研製的注射用鼠源性抗人T淋巴細胞CD3抗原單克隆抗體是國內自行研製最早批准上市的抗體；北京百泰生物與古巴合作開發的I類癌症治療新藥“重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體”(商品名：泰欣生)是我國批准的第一個人源化單克隆抗體藥物；第四軍醫大學、成都華神聯合研製的美妥昔單抗注射液(商品名：利卡汀)是全球第一個用於治療原發性肝癌的藥物，也是我國第一個具有自主智慧財產權的抗體類藥物。
國內在治療型疫苗領域方面最值得期待的成就是治療型B肝疫苗，請投資者參閱我們的報告《揭開治療型B肝疫苗的面紗》。像當初的治療型單抗一樣，無論是國內還是國外，該領域的研發一直在爭議中前行。不可否認，這類技術以其優異的治療原理將成為未來生物技術的發展方向之一，這其中也許有波折，投資者亦要承擔較大的風險。但回頭看看生物製藥行業短暫的發展歷史，爭議、波折、風險總是相生相伴，但是誰又能阻擋這個行業前進的步伐？唯有在大浪淘沙的行業前行過程中，仔細研究並分享行業/公司的成長。
