酮康唑

酮康唑為類白色結晶性粉末；無臭，無味。本品在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在水中幾乎不溶。熔點本品的熔點為146℃。比旋度取本品，精密稱定，加甲醇製成每1ml中含40mg的溶液，依法測定，按乾燥品計算，比旋度應為-1°至+1°。該品為粉紅色混懸液。

警示：國家食藥監總局2015年6月25日發布通知稱，酮康唑口服製劑因存在嚴重肝毒性不良反應，即日起停止生產銷售使用，撤銷藥品批准文號；已上市的酮康唑口服製劑由生產企業於7月30日前召回。酮康唑口服製劑是咪唑類抗真菌藥，我國上市的有片劑和膠囊劑。

基本介紹

• 中文名：酮康唑
• 英文名：ketoconazole
• 化學式：C26H28Cl2N4O4
• 分子量：531.4309
• CAS登錄號：65277-42-1;79156-75-5
• EINECS登錄號：265-667-4
• 熔點：146℃
• 沸點：753.4°C at 760 mmHg
• 水溶性：不溶於水
• 密度：1.38g/cm3
• 外觀：白色結晶性粉末
• 閃點：409.4°C
• 危險品運輸編號：UN2811

基本信息

中文名稱：酮康唑

中文別名：克多可那挫;酮亢唑;順-1-乙醯基-4-[4-[[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪（系統名）;康特;里素勞;酶康靈;尼唑拉;酮基咪唑

英文名稱：Ketoconazole

英文別名：fungoral; Onofin K; nizoral; ketoderm; fungarest;1-[4-(4[(2R,4S)-2-(2,4-Dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy}phenyl)piperazin-1-yl]ethan-1-one

CAS號：65277-42-1

EINECS：265-667-4

分子式：C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₄

分子量：531.43100

精確質量：530.14900

PSA：69.06000

LogP：4.20870

物化性質

外觀與性狀：白色至灰白色結晶粉末

密度：1.38g/cm³

熔點：146°C

沸點：753.4ºC at 760 mmHg

閃點：409.4ºC

折射率：-10.5 ° (C=0.4, CHCl3)

穩定性：在正常儲存和操作條件下在密閉容器中室溫穩定

儲存條件：庫房通風低溫乾燥，與食品原料分開存放

安全信息

符號： GHS06 GHS08 GHS09

信號詞：危險

危害聲明：H301; H360F; H373; H410

警示性聲明：P201; P273; P301 + P310; P308 + P313; P501

包裝等級：III

危險類別：6.1(b)

海關編碼：2933990090

危險品運輸編碼：UN 2811 6.1/PG 3

WGK Germany：3

危險類別碼：R25

安全說明：S36-S45

RTECS號：TK7912300

危險品標誌：T

編號系統

CAS號：65277-42-1

MDL號：MFCD00058579

EINECS號：265-667-4

RTECS號：TK7912300

PubChem號：24278176

物性數據

性狀：白色結晶性粉末。

密度（g/mL,25/4℃）：1.38

相對蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定

熔點（ºC）：146

沸點（ºC,常壓）：753.4

沸點（ºC,5.2kPa）：未確定

折射率：未確定

閃點（ºC）：未確定

比旋光度（º）：未確定

自燃點或引燃溫度（ºC）：未確定

蒸氣壓（kPa,25ºC）：未確定

飽和蒸氣壓（kPa,60ºC）：未確定

燃燒熱（KJ/mol）：109.78

臨界溫度（ºC）：未確定

臨界壓力（KPa）：未確定

油水（辛醇/水）分配係數的對數值：未確定

爆炸上限（%,V/V）：未確定

爆炸下限（%,V/V）：未確定

溶解性：不能溶於水。

毒理學數據

小鼠、大鼠、豚鼠、狗LD50（mg/kg）：44、86、28、49靜脈注射；
702，227，202，700經口。

生態學數據

通常對水是不危害的，若無政府許可，勿將材料排入周圍環境。

分子結構數據

摩爾折射率：139.11

摩爾體積（cm3/mol）：384.9

等張比容（90.2K）：1034.5

表面張力（dyne/cm）：52.1

極化率（10-24cm3）：55.15

計算化學數據

疏水參數計算參考值（XlogP）：4.3

氫鍵供體數量：0

氫鍵受體數量：8

可旋轉化學鍵數量：7

拓撲分子極性表面積（TPSA）：69.1

重原子數量：36

表面電荷：0

複雜度：736

同位素原子數量：0

確定原子立構中心數量：2

不確定原子立構中心數量：0

確定化學鍵立構中心數量：0

不確定化學鍵立構中心數量：0

共價鍵單元數量：1

性質與穩定性

遠離氧化物。

貯存方法

存放在密封容器內，並放在陰涼，乾燥處。儲存的地方必須遠離氧化劑。2-8 ºC保存。

生產方法

將2.4份1-乙醯基-4-（4-羥基苯）哌嗪、0.4份78%氫化鈉、75份硫酸二甲酯、22.5份苯的混合物在40℃攪拌1h，然後加入4.2份2-（2,4-二氯苯-2-（1H-咪唑-1-基甲基）-1,3-二氧戊環保-4-基甲基甲磺酸鹽，在100℃攪拌過夜。反應生成物經後處理得到3.2份酮康唑。

將1-乙醯基4-4（4-羥基苯）哌嗪、氰化鈉、硫酸二甲酯及苯的混合物在40℃攪拌1h，然後加入2-（2,4-二氯苯）-2-（1H-咪唑-1-基甲基）-1,3-二氧戊環-4-基甲基甲磺酸鹽，在100℃攪拌一定時間。反應生成物經後處理，即得酮康唑。

用途

酮康唑為咪唑類抗真菌藥，其作用機制為抑制真菌細胞膜麥角甾醇的生物合成，影響細胞膜的通透性，抑制其生長。酮康唑可用於治療淺表和深部真菌病，如皮膚和指甲癬、陰道白色念珠菌病、胃腸真菌感染等，以及由白色念珠菌、類球孢子菌、組織胞漿菌等引起的全身感染。

藥典標準

來源含量

本品為（±）-順-1-乙醯基-4（4-[[2-（2,4-二氯苯基）-2-（1-咪唑-1-甲基）-1，3-二氧戊-4-環基]甲氧基]苯基]哌嗪。按乾燥品計算，含C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₄不得少於99.0%。

性狀

本品為類白色結晶性粉末；無臭，無味。

本品在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在水中幾乎不溶。

熔點

本品的熔點（2010年版藥典二部附錄ⅥC）為147～151℃。

旋光度

取本品，精密稱定，加二氯甲烷溶解並定量稀釋製成每1ml中約含100mg的溶液，依法測定（2010年版藥典二部附錄Ⅵ E），旋光度應為-0.1°至+0.1°。

鑑別

取本品約10mg，加0.1mol/L鹽酸溶液5ml，使溶解，加碘化鉍鉀試液數滴，即生成橙紅色沉澱。

取本品約60mg，置100ml量瓶中，加0.1mol/L鹽酸溶液10ml溶解，用水稀釋至刻度，搖勻，取適量，用0.01mol/L鹽酸溶液稀釋製成每1ml中含15μg的溶液，照紫外－可見分光光度法（2010年版藥典二部附錄ⅣA）測定，在221nm與269nm的波長處有最大吸收，在276nm的波長處有一肩峰。

本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》677圖）一致。

檢查

三氯甲烷溶液的澄清度與顏色

取本品0.30g，加三氯甲烷10ml溶解後，溶液應澄清；如顯色，與橙黃色5號標準比色液（2010年版藥典二部附錄ⅨA第一法）比較，不得更深。

有關物質

取本品適量，加甲醇溶解並稀釋製成每1ml中含10mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，用甲醇定量稀釋製成每1ml中含0.05mg的溶液，作為對照溶液；另取酮康唑對照品、鹽酸洛哌丁胺對照品各5mg，置同一100ml量瓶中，用甲醇溶解並稀釋至刻度，搖勻，作為系統適用性試驗溶液。照高效液相色譜法（2010年版藥典二部附錄ⅤD）試驗，用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑（BDS，或效能相當色譜柱）；檢測波長為220nm;以0.34%硫酸氫四丁基銨溶液為流動相A，乙腈為流動相B，按下表進行梯度洗脫。取系統適用性試驗溶液10μl，注入液相色譜儀，酮康唑峰的保留時間約為6分鐘，酮康唑峰與鹽酸洛哌丁胺峰的分離度應大於15。取對照溶液10μl，注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20%,再精密量取供試品溶液與對照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液主峰面積（0.5%）。供試品溶液色譜圖中任何小於對照溶液主峰面積0.1倍的峰可忽略不計。

時間（分鐘）	流動相A（%）	流動相B（%）
0	95	5
10	50	50
15	50	50
17	95	5
22	95	5

乾燥失重

取本品，在105℃減壓乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（2010年版藥典二部附錄ⅧL）。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ N），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（2010年版藥典二部附錄Ⅷ H第二法），含重金屬不得過百萬分之二十。

含量測定

取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸40ml溶解後，照電位滴定法（2010年版藥典二部附錄ⅦA），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於26.57mg的C₂₆H₂₈Cl₂N₄O₄。

類別

抗真菌藥。

製劑

酮康唑片

酮康唑乳膏

酮康唑洗劑

酮康唑膠囊

複方酮康唑乳膏

藥物說明

藥理作用

該品屬咪唑類抗真菌藥。對皮真菌、酵母菌（念珠菌屬、糠秕孢子菌屬、球擬酵母菌屬、隱球菌屬）、雙相真菌和真菌綱有抑菌和殺菌作用；除蟲霉目外，該品對麴黴菌、申可孢子絲菌、某些暗色孢科、毛黴菌屬的作用較弱。該品的作用機制主要為高度選擇性干擾真菌的細胞色素P-450的活性，從而抑制真菌細胞膜上麥角固醇的生物合成。

藥代動力學

該品在胃酸內溶解易吸收，胃酸酸度降低時，可使吸收減少。吸收後在體內廣泛分布，可至炎症的關節液、唾液、膽汁、尿液、乳汁、腱、皮膚軟組織、糞等。對血-腦脊液屏障穿透性差，大多數情況下，腦脊液中藥物濃度低於1mg/L。本 品可穿過血-胎盤屏障。血清蛋白結合率為90%以上。單次口服該品200mg和400mg後，血藥濃度峰濃度（Cmax）分別為3.6mg/L±1.65mg/L和6.5mg/L±1.44mg/L。達峰時間（tmax）為1～4小時。該品進餐後服用的生物利用度約為75%。血消除半衰期（t1/2?）為6.5～9小時。部分藥物在肝內代謝為數種無活性的代謝產物。主要由膽汁排泄，由腎排出僅占給藥量的13%，其中有2%～4%以原形自尿中排出。

適應症

全身真菌感染，如全身念珠菌病、副球孢子菌病、組織胞漿菌病、球孢子菌病、芽生菌病。

念珠菌

由皮真菌和（或）酵母菌引起的皮膚、毛髮和指（趾）的感染（皮真菌病、甲癬、念珠菌性甲周炎、花斑癬、頭皮糠疹癬性毛囊炎及慢性皮膚黏膜念珠菌病等），當局部治療無效或由於感染部位、面積及深度等因素無法用藥時，可用該品治療。

套用局部治療無效的慢性、復發性陰道念珠菌病。

用於預防治療因免疫機能降低（遺傳性及由疾病或藥物引起）而易發真菌感染的患者。

用法用量

一般感染的用量：1日200mg，頓服，在餐間服用吸收最好。直至症狀消失，微生物培養結果陰性為止。通常療程：真菌性口炎10日；皮膚和毛髮真菌病1～2個月；曲菌病和全身白色念珠菌病1～2個月；類球孢子菌病和組織胞漿菌病2～6個月；球孢子菌病、甲癬和慢性黏膜皮膚白色念珠菌病可長達6～12個月。當療效不好時也可加倍量，即1日400mg，頓服：陰道白色念珠菌病：1次400mg，1日2次，連用5日。兒童用量：1～4歲每日50mg；5～12歲每日100mg。前列腺癌：1日量為800～1200mg。

藥物相互作用

該品禁止與阿司咪唑、特非那丁、西沙必利合用。合用時由於抑制細胞色素P-450代謝，致使阿司咪唑、特非那丁或西沙必利血藥濃度升高，可導致心律紊亂甚至死亡。

該品與酒精和肝毒性藥物合用時，可使發生肝毒性的機會增多。接受長程治療或原有肝病的患者套用此兩類藥物時尤應給予嚴密監護，並應避免酒精類飲料。

抗凝藥、華法林香豆素或茚滿二酮衍生物與該品合用時作用可增強，導致凝血酶原時間延長，故對患者應嚴密觀察，監測凝血酶原時間，並且應調整劑量。

該品可使環孢素的血藥濃度增高，並可能使腎毒性發生的危險性增加，因此僅在非常嚴密觀察以及對血藥濃度進行監測的情況下，才考慮此兩類藥物的聯合套用。

該品與制酸藥、抗膽鹼能藥、鎮靜藥、組胺H2受體拮抗藥、奧美拉唑、硫糖鋁等合用，可使該品的吸收明顯減少，因此應避免合用。如需合用，則至少間隔2小時以上分別服用。

該品與利福平、異煙肼合用時，血藥濃度降低，可導致治療失敗或疾病復發。

苯妥因與該品合用時，可使苯妥因的代謝緩慢，致使其血藥濃度明顯升高，同時尚可使該品的血藥濃度降低，因此兩類藥物合用時應嚴密觀察其反應。

去羥肌苷（didanosine,DDI）中所含緩衝劑可使消化道pH升高，而該品以酸性環境中吸收為佳，故合用時可影響該品的吸收。必須合用時需間隔2小時以上。

該品與兩性黴素B有拮抗作用，合用時療效減弱。

酮康唑可影響布地奈德的體內代謝，在推薦劑量下無明顯臨床意義。

禁忌

急慢性肝病患者、有肝病史者、對該品過敏者禁用。

藥物過量

如過量服用，應採取碳酸鈉洗胃和支持療法等措施。

不良反應

肝毒性：該品可引起血清氨基轉移酶（AST、ALT）升高，屬可逆性。偶有發生嚴重肝毒性者，主要為肝細胞型，發生率約為0.01%，臨床表現為黃疸、尿色深、糞色白、異常乏力等，通常停藥後可恢復，但也有死亡病例；兒童中亦有肝炎病例發生。

胃腸道反應：如噁心、嘔吐及納差等較為常見。

按一日1次，一次0.2g的劑量服用時，可能出現血漿睪酮濃度的暫時減少，一般在服藥後24小時內恢復正常。按此劑量進行長期治療時，睪酮量與對照組差別不大。

治療劑量超過一日0.2g或0.4g，在極少數情況下可能出現可逆性男性乳房發育及精液缺乏。

其他：尚可發生藥疹、瘙癢、頭暈、頭痛、腹痛、嗜睡、畏光、感覺異常、白細胞和血小板減少症、貧血、脫髮、過敏反應及一過性血清氨基轉移酶輕度升高。

注意事項

下列情況應慎用：胃酸缺乏（可能引起該品的吸收明顯減少）；酒精中毒（該品可致肝毒性）。

蕁麻疹

在治療前及治療期間應定期檢查肝功能。血清氨基轉移酶的升高可能不伴肝炎症狀，然而，如果血清氨基轉移酶值持續升高（即使是輕度升高）或加劇，或同時伴有肝毒性症狀時均應立即中止該品的治療。

由於該品對血-腦脊液屏障穿透性差，故不宜用於治療真菌性腦膜炎。

由於該品對麴黴、毛霉或足分支菌的抗菌作用差，故不推薦用於上述真菌感染。

對實驗室檢查指標的干擾：由於該品可導致血清氨基轉移酶升高，因此也可引起血膽紅素升高。

50歲以上的婦女對該品的耐受性差。

曾服用灰黃黴素及同時服用對肝臟有損害藥物的患者，應注意肝損害反應，如常見的倦怠伴有發熱和黃疸等症狀。用灰黃黴素治療的患者，開始用該品前最好停止服用灰黃黴素一個月。

對於一日服用該品0.4g以上（含0.4g）劑量的健康受試者，發現該品可降低可的松對促皮質激素刺激的反應。因此對腎上腺功能不全及長時間處於應激（如大手術等）狀態的患者，應監測其腎上腺功能。

服藥期間禁止服用酒精類飲料。如發生頭暈、嗜睡時需引起注意。

該品可與食物同時服用，以促進該品的吸收並減少噁心、嘔吐反應。

該品可引起光敏反映，故服用期間宜避免過長暴露於明亮光照下，可配戴有色眼鏡。

治療念珠菌病療程至少2周，治療需持續至病原檢查感染消失。慢性皮膚黏膜念珠菌病通常需長期維持治療。其他系統真菌感染的療程需6個月或更長。

該品用以治療腎功能損害患者時，一般不需減量，因為僅有小量藥物以原形自腎排出。由於該品可致肝毒性發生，故已有肝損害的患者應禁止使用該品，如確有指征套用時，則需謹慎並減量服用。

由於該品對某些肝氧化酶有一定抑制作用，故可延緩依賴此酶系代謝的藥物的消除，使血藥濃度升高，加重不良反應。

偶有病例報導該品對飲酒者有戒酒樣作用，表現為潮紅、皮疹、外周水腫、噁心和頭痛等，一般可在數小時內消失。

同時套用西咪替丁或呋喃硫胺，至少應口服該品2小時後再服用上述藥物。

孕婦及哺乳期婦女用藥

該品可透過胎盤，動物實驗證實該品可致畸，如發生大鼠的並指（劑量為80mg/kg）、少指（趾）及難產等。美國FDA資料表明，該藥在孕婦中套用屬C類，即動物實驗研究有毒性，對人類研究缺乏充足的資料，因此雖然在人類中尚未證實有問題存在，孕婦仍應禁用該品。

該品可分泌至乳汁中。在人類中套用該品尚未證實有問題存在，但由於該品可使新生兒發生核黃疸的可能性增加，故哺乳期婦女套用須權衡利弊或服用該品時暫停哺乳。

兒童用藥

該品在小兒中的套用缺乏系統的研究資料，2歲以下小兒的套用缺乏資料，因此2歲以下小兒禁用該品；2歲以上小兒慎用，如確有指征套用時，必須權衡利弊。

貯藏

密閉，在陰涼乾燥處保存。