遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏

遺傳性凝血因子Ⅺ 缺乏是由20世紀 50 年代初， Rosenthal 等第一次描述遺傳性凝血因子Ⅺ (FⅪ)缺乏的病例，由於血友病A和血友病 B其時剛剛定名不久，因此， Rosenthal 就將他所發現的病例命名為血友病C 但是，現在已經將該疾病正式定名為“凝血因子Ⅺ缺乏”。

遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏-流行病學

因子Ⅺ缺乏主要發生在Ashkenazi地區的東歐猶太人後裔，但是，在其他族裔和努南綜合徵(Noonan’s Syndrome)的患者中也都有相關的病例報導。在以色列， 6%～13%的Ashkenazi猶太人是因子Ⅺ缺乏的雜合子，0.1%～0.3%是純合子 居住在克里福蘭的猶太人中， 2%是雜合子，0.1%是純合子，但是，在美國報導的因子Ⅺ缺乏症的患者中，一半都是非猶太背景的。對因子Ⅺ缺乏在普通人群中的發生率的推測差距非常大，平均為1/10萬。

病因

常染色體隱性遺傳，凝血因子Ⅺ缺乏。

發病機制

凝血因子Ⅺ(曾名“血漿凝血活酶前體”) ，由同源二聚體組成，分子量為 12500～16000 在肝中合成，但是 不依賴於維生素 K ， FⅪ與高分子量激膚原(HMWK) 激膚釋放酶原(PK)和 FⅪ一起組成所謂接觸因子。

編碼 FⅪ的基因位於4號染色體長臂(4q35)， 全長23kb，共含有15個外顯子和 14個內含子(A～N), 1號外顯子編碼為 5′端非翻譯區，2號外顯子編碼為 18個胺基酸的信號膚 3號外顯子到10號外顯子編碼成熟蛋白位於氨基端的四個90個或 91個胺基酸的序貫重複(tandem repeat)形成的球形結構域(apple domain)，其中每2個外顯子編碼一個序貫重複，每一個序貫重複中編碼有 6個保守的半肌氨酸(Cys)，它們之間的內含子在這4個序貫重複中的位置基本相同。11～15 號外顯子編碼為多肽鏈羧基端，被5個內含子隔開，其中最後面4個內含子位置與人類組織型纖溶酶原激活劑和尿激酶基因相同。

循環中成熟的FⅪ為2個亞單位組成的同源二聚體，2個單體間以二硫鍵相連，每個FⅪ亞單位多膚鏈含有607個胺基酸，因此，每個FⅪ二聚體中共含有1214 個胺基酸。 FⅪ在Arg369 ～Ile370處被催化裂解成為活化的FⅪ( FⅪa ) , FⅪa 由兩條輕鏈和兩條重鏈組成，重鏈部分來自酶原的氨基端，和HMWK的結合與鈣離子依賴的FⅪ有關，輕鏈部分為酶催化活性部位，與絲氨酸蛋白酶(胰蛋白酶)家族同源。 FⅪ多膚鏈中4個重複的球形結構域，其中第1個球型結構域與HMWK 結合有關，第2個球型結構域與FⅪ二聚體的形成有關，第4個球型結構域與 FⅪ的結合有關。

酶活性中心中含有1個絲氨酸蛋白酶結構域。 FⅪ與其他絲氨酸蛋白酶，如纖維蛋白酶，在結構上有很大的同源性。 FⅪ的胺基酸序列雖然與血漿中的激膚釋放酶原高度同源(有58%相同)，但兩者功能截然不同。

在循環中，FⅪ非共價地與高分子量激膚原一起組成的複合物，後者還與激膚釋放酶原相結合。在與帶有負電的表面接觸後，FⅪa 通過裂解 FⅪ每個單鏈上的活化位點使 FⅪ活化 FⅪa 的輕鏈含有催化集團所必需的基團 但是，重鏈對於與高分子量激膚原和它的底物 FⅨ都是必需的。 FⅪa 在鈣離子存在的情況下活化 FⅨ。FⅪ基因剔除小鼠模型中，小鼠可以正常發育而沒有明顯自發出血的傾向。

自1989 年 Asakai R等首次報導Ashkenazi猶太人中遺傳性凝血因子Ⅺ 缺乏的3種基因突變(Ⅰ型、 Ⅱ型 Ⅲ型)以來，截至一共發現至少35種與遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏有關的基因突變，其中 19 種為點突變導致的錯義突變，其他為無義突變 ( 5種)，鹼基或核酸片段的插入或缺失(5種)，剪下位點異常導致 mRNA 異常剪下(6種)。

在某些種族中，部分基因突變有較高的發生頻率。Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅳ型突變是Ashkenazi猶太人的遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏主要分子機制，Ⅱ型與Ⅲ型的突變占所有突變的49%～52%和 36%～47%，在 531 個 Ashkenazi猶太人中Ⅱ型突變的等位基因的頻率為0.0217,Ⅲ型突變的等位基因的頻率為0.0254，Ashkenazi猶太人中發生嚴重因子Ⅺ缺乏的機率為0.22%。在法國的 Basques地區的遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏患者中 Cys38Arg占有較大的比率(8/12) ，該等位基因在 Basques 地區人群中的頻率為0.005。但是，在其他種族中並未觀察到類似現象。

通常因子Ⅺ缺乏都是由於FⅪ合成量減少所導致的，只有個別病例是由於FⅪ功能異常造成的。在接觸因子中，只有因子Ⅺ缺乏時，會出現出血傾向。由於可能存在其他的調控止血的因素 因此，FⅪ水平與臨床出血表現並不完全相符。但是，FⅪ水平較低的患者可能更容易發生出血，尤其是在纖溶活性較高的部位，如口腔、泌尿系統等部位進行手術操作後，更易發生出血。套用阿司匹林類藥物也是某些患者發生出血的原因。其他激活FⅪ的機制 如FⅦa/TF複合物等可能彌補因子Ⅺ缺乏對凝血機製造成的影響。血小板中存在的FⅪ樣分子可能是另外一種可能的補償機制。這種FⅪ類似物即使在某些血漿中FⅪ完全缺如的患者中，也有可能存在，尚不能推測哪些因子Ⅺ缺乏的患者更容易發生出血。上海瑞金醫院上海血液學研究所套用APTT、 FⅪ：C 和 FⅪ：Ag 診斷一個遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏家系。用 PCR擴增 FⅪ基因所有的外顯子及其側翼內含子序列，並進行 DNA 測序。結果先證者為複合雜合型，而其家系中二代與各成員均為單一突變的雜合子型，但是，都無臨床症狀。 FⅪ基因第7號外顯子和第11號外顯子編碼228位和383位胺基酸鹼基發生兩種國外尚未報導的無義突變 TGG→ TGA(Trp228stop)和TGG →TAG(Trp383stop )。圖1所示為部分，FⅪ突變和其在基因中的位置。

遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏-臨床表現

因子Ⅺ缺乏與血友病A和血友病B間在幾個重要的方面有非常大的差別。因子Ⅺ缺乏是常染色體隱性遺傳，而血友病A和血友病 B 是X染色體遺傳。毫無疑問 FⅪ減低會造成出血，但是，出血程度的輕重與FⅪ水平並不完全成正比，因為 在某些FⅪ水平很低的患者中，並沒有發生嚴重的出血，甚至在手術時也沒有發生明顯的凝血障礙。據估計約有一半的FⅪ減少的患者會出現出血症狀，而另一半則無明顯的臨床表現。自發出血非常少見，關節出血罕見。

因子Ⅺ缺乏引起的出血十分輕微，皮下淤斑、鼻出血、經血過多、血尿、產後出血和拔牙後出血最為常見，關節出血和肌肉內出血非常少見。值得注意的是 FⅪ活性減低出血嚴重程度並不完全相關， 部分FⅪ減少的患者接受手術時不會發生凝血障礙，但部分患者可能發生嚴重的手術後出血，需要進行大量的替代治療。如果一個患者在繼往手術時沒有發生出血過多的現象，那么其再次接受手術時可能也不會發生凝血障礙。在一項對伊朗人群中因子Ⅺ缺乏患者臨床出血表現的研究發現，FⅪ小於1%～5%和 FⅪ小於6%～30%的患者發生諸如肌肉出血或關節出血等嚴重出血的比率並沒有明顯的差異(大約 25%)。在因子Ⅺ缺乏中最容易引起的出血是口腔和術後出血，約50%患者有出血表現。因子Ⅺ缺乏患者 FⅪ 活性與臨床表現差異的機制尚不十分清楚。比較可能的解釋是體外基於 APTT 實驗的檢測，FⅪ活性的方法並不能反映在體情況下真實的FⅪ止血功能，有假說認為 FⅪ與血小板間作用(APTT實驗並不能揭示這一生理過程)是否受到影響是決定因子Ⅺ缺乏患者臨床出血輕重的一個重要因素。

遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏-診斷

雜合子病理圖

根據臨床出血症狀、遺傳類型和實驗室檢查進行診斷， FⅪ：C 測定或Biggs凝血活酶生成試驗可確定診斷。

鑑別診斷

因子Ⅺ缺乏必須與其他 PT正常、 APTT 延長的輕型出血病相鑑別。對FⅪ 的特異性檢測可以明確診斷。狼瘡抗凝物也可以出現 PT 正常、 ATTT 延長的現象，與因子Ⅺ缺乏不同的是，在將正常血漿和待測血漿混合後，前者的 APTT 延長不能夠被糾正，後者可恢復正常。由自身抗體造成因子Ⅺ缺乏的病例也有報導。出現 FⅪ抗體的患者中可能發生嚴重的出血。

實驗室檢查

1.活化部分凝血活酶時間(APTT)延長，而凝血酶原時間(PT)正常。延長的 APTT可以為鋇或鋁鹽吸附的血漿部分糾正。

2.確診因子Ⅺ缺乏需要檢測FⅪ的活性(FⅪ：C)和抗原(FⅪ：Ag)水平。凍融可以激活接觸因子從而顯著縮短因子Ⅺ缺乏血漿的 APTT。因此，進行相關檢測時，應取採集在塑膠試管中的新鮮血漿作為標本。FⅪ的參考範圍為 72%～130%。純合子的FⅪ水平在小於1%～15%，雜合子FⅪ的水平在 20%～70%之間。臨床上，根據血漿 FⅪ：C水平分為重度缺乏（正常水平的0%～20%）和部分缺乏（正常水平的30%～70%），各實驗室，FⅪ檢測差異很大，因此，有疑問的病例應反覆進行檢測。

遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏-治療

血漿

　　替代治療是遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏出血症狀的主要治療方法。一般輕微出血不需要治療。外傷後嚴重出血，手術後出血均需替代治療。FⅪ半衰期約52h，因而隔天輸注1次即能維持血漿水平。 FⅪ彌散率低，容易提高血漿水平。中國尚無濃縮FⅪ 製劑，可用新鮮血漿或新鮮冰凍血漿，也可用已去除冷沉澱的上清血漿。血庫全血在1周內損失約 80%的FⅪ ，因而不適用。一般給予 5～20ml/kg血漿可使 FⅪ水平上升到 25%～50%,達到有效止血水平 外科手術正常止血所需確切FⅪ水平並不清楚，一般認為應達到或超過50%。手術前輸注30ml/kg 新鮮血漿可達到此水平。術後每天5ml/kg 或隔天10ml/kg 新鮮血漿直至傷口癒合。國外已有濃縮FⅪ製劑，治療併發症主要為肝炎及其他與輸血有關的病毒的傳染如愛滋病病毒等。

輸注血製品後產生FⅪ 抑制物（同種抗體）的病例出血嚴重，血漿替代治療止血無效，用激活的凝血酶原複合物可能有效。

遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏-預後及預防

預後

遺傳性凝血因子Ⅺ缺乏一般出血輕微，因出血導致的死亡率很低。預後取決於病例出血的嚴重性和替代治療併發症，出血輕微者預後良好。

預防

建立遺傳諮詢，嚴格婚前檢查，加強產前診斷，減少患兒的出生。