遺傳性代謝缺陷病

一切細胞、組織、器官和機體的生存與功能維持都必須依賴不斷進行的物質代謝過程，這種過程的每一步驟都有由多肽和（或）蛋白組成的相應的酶、受體、載體、膜泵等參與，當編碼這類多肽（蛋白）的基因發生突變、不能合成或合成了無活性的產物時，就會導致有關代謝途徑不能正常運轉，造成具有不同臨床表型的各種代謝缺陷病。

疾病名稱

遺傳性代謝缺陷病

疾病概述

其病理生理改變大致可以分為3類：

①通過該代謝途徑的某些終末產物缺乏，如過氧化酶體病、溶酶體病等，產生的症狀多為持續性、進行性的，且與進食等因素無關；

②受累代謝途徑的中間和（或）旁路代謝產物大量蓄積，如苯丙酮尿症、甲基丙二酸尿症、同型胱氨酸尿症、楓糖尿症、半乳糖血症等，通常都呈現累積物導致的中毒症狀，常見者如嘔吐、嗜睡、昏迷、生長發育遲滯、低血糖、高氨血症和酮、酸中毒等，其發病或早或遲，發病前常有無症狀期，或症狀呈間隙發作；

③由於代謝途徑受阻而導致對肝、腦、肌等組織的供能不足，如糖代謝障礙。先天性高乳酸血症、脂肪酸氧化缺陷、線粒體呼吸鏈功能障礙等，臨床常見低血糖、高乳酸血症、肌張力低下、體重不增等表現。

疾病分類

內分泌科

症狀體徵

除注意一般體格發育外，重點需作皮膚、肌肉、骨骼、肝脾、心臟、神經系統的詳細檢查。特別注意眼科情況，有無白內障、角膜色素沉著、虹膜缺損，眼底檢查注意有無黃斑色素沉著、視神經萎縮等。

疾病病因

詳詢有無近親結婚史，母親生育史中有無死胎、自然流產，家族中有無類似病例。智力和體格發育情況。

診斷檢查

病史

詳詢有無近親結婚史，母親生育史中有無死胎、自然流產，家族中有無類似病例。智力和體格發育情況。作出家系分析圖以確定遺傳方式(常染色體或性染色體的顯性或隱性遺傳)。注意詢問過去在其他單位診斷及治療情況，尤應重視實驗室生化檢查結果、心電圖及腦電圖的異常等。

體檢

除注意一般體格發育外，重點需作皮膚、肌肉、骨骼、肝脾、心臟、神經系統的詳細檢查。特別注意眼科情況，有無白內障、角膜色素沉著、虹膜缺損，眼底檢查注意有無黃斑色素沉著、視神經萎縮等。

檢驗

①初步過篩試驗：根據臨床表現查血中電解質、pH、血氨、尿酸、乳酸、血脂、膽紅素、蛋白質、血糖，尿中還原物質、胺基酸、酮體、乳酸等。X線、B超、腦電圖、心電圖、CT、磁共振等檢查視情況進行，作出初步診斷。②進一步診斷：根據初篩結果，選擇測定血中蓄積物質含量及尿中排泄物質情況，如血中半乳糖、果糖、胺基酸、有機酸、銅、銅藍蛋白、TSH、rT3、皮質激素，尿中乳糖、胺基酸、尿酸及其他有機酸含量，測定代謝異常情況，如葡萄糖耐量試驗、半乳糖耐量試驗、白細胞內包涵體等。在一般情況下，對常見代謝缺陷病可以作出診斷。③明確診斷：測定特殊酶的活性，根據酶含量減少的情況，明確診斷為何種代謝缺陷病。

治療方案

1.內科治療

(1)禁其所忌：早期控制飲食，對一些代謝缺陷病有明顯療效，可阻止病情發展。①苯丙酮尿症：從生後2個月開始給低苯丙氨酸飲食，代以水解蛋白，直至6歲左右。②半乳糖血症：從新生兒開始不餵乳類及含半乳糖食物，代以穀類、水果、代乳粉、肉、蛋類飲食。

(2)去其所余：用藥物將體內過多蓄積物排出體外。①肝豆狀核變性，可用絡合劑D－青黴胺20mg／(kg?d)絡合體內過多的銅。②原發性痛風：可用丙磺舒等藥，既減少腎小管對尿酸的重吸收，又使尿酸排出增多。

(3)補其所缺：補充體內缺乏物質。①血友病：給患者補充抗血友病球蛋白、新鮮全血、新鮮血漿。②抗維生素D性佝僂病：口服中性磷酸鹽(磷酸二氫鈉18g及磷酸氫二鈉145g，加水至1000ml，10～20ml，5／d)。同時口服維生素D，1萬～5萬IU／d，最大10萬IU／d，或雙氫速變固醇(DHT)，可達2mg／d，2～4周后改為0.5～1mg／d，分次服。也可口服1，25(OH)2D3或25(OH)D31～2μg／d。③酶療法：採取誘導或補充所缺酶的方法治療。酶誘導：Crigler-Najjar綜合徵和Gilbert綜合徵都是由於葡萄糖醛醯轉移酶缺乏，使間接膽紅素不能轉化為直接膽紅素而發生黃疸。可用苯巴比妥、可拉明等酶誘導劑。酶補充：如糖原積累症I型可補充。α-葡萄糖苷酶(黑麴黴菌中提取)，高雪病補充葡萄糖苷酶(牛脾中提取)。從人尿中提取芳基硫酸脂酶A治療異染性腦白質營養不良等。

2.器官移植 可用胎肝、胎腦、腎臟、骨髓、肝臟等移植治療遺傳代謝性疾病。

3.對症治療 有癲癎者抗癲癎治療，骨骼畸形者手術矯正，白內障作手術摘除，脾大者切脾。

4.基因治療 將外源正常基因轉入體內，以替代突變或缺陷基因，並在體內長期表達治療疾病。如半乳糖血症植入。α-1-磷酸半乳糖尿甙轉移酶基因，精氨酸血症植入精氨酸分解酶基因等。但目前尚不能作為常規套用。

疾病預防

隨訪與觀察：

對遺傳性代謝缺陷病患者應定期隨訪，觀察其症狀及化驗結果演變情況；注意預防繼發感染；對於嚴重的遺傳性代謝缺陷病應通過產前診斷終止妊娠。

護理：

1.按兒科護理常規。

2.根據代謝缺陷種類調整飲食、補充營養，避免有害食物。

3.加強照顧，防止外傷及繼發感染。

4.宣傳優生，進行計畫生育，耐心對病人進行訓練和教育。

用藥安全

飲食療法：早期控制飲食對一些代謝缺陷疾病有明顯療效，可防止疾病發展，到年齡較大、酶活性增強，患兒可完全成為正常人。

1、半乳糖血症：從新生兒開始不餵乳類及含半乳糖的食物，如豆漿、食糖等，代以穀類、水果、肉、蛋類食物。

2、苯丙酮酸尿症：從出生後2個月開始，給予低苯丙酮酸飲食，代以水解蛋白，直至6歲左右。

3、肝豆狀核變性：必須限制含銅飲食。 藥物治療：補充缺乏的酶、輔酶或代謝物質，排除多餘物質。

4、抗維生素D性佝僂病，給予維生素 D 治療，並定期檢查，觀察療效。

5、肝豆狀核變性，給予二巰基丙醇、D—青黴胺治療。

檢測

新生兒遺傳代謝病檢查是一種簡易、快速和廉價的血斑試驗。通過這種篩查可以及早發現孩子是否患有先天性遺傳病，並進行及時的治療，使其健康成長。

遺傳代謝病近年逐漸成為導致新生兒死亡和殘疾的主要原因，尤其是在實行計畫生育的今天，更應努力降低此類疾病的危害。代表著世界臨床檢驗技術發展最高水平的液相串聯質譜判讀（LC-MS/MS）技術可以做到用一滴血樣，在幾分鐘內一次分析近百種代謝物，檢測35種遺傳代謝病，可以說是目前世界上最先進、最省錢、最高效的篩查方法。世界已開發國家都普遍採用這一技術進行新生兒的篩查。我國已引入這一專利技術，並有經美國疾病控制中心（CDC）認證的協和檢驗醫學研發中心在全國範圍內提供服務。因此，中國已經從技術上具備從目前的第一代新生兒篩查發展到第二代的35種遺傳代謝病檢測，達到已開發國家水平。

目前，在我國每年2000多萬的出生人口中，約有40萬到50萬的兒童患有遺傳代謝病。它給患兒家庭和社會帶來了巨大的危害。

對遺傳代謝病的患者而言，愈早發現，愈早治療，對患兒愈好。衛生部基層衛生與婦幼保健司原司長李長明教授認為，新生兒疾病篩查是提高出生人口素質、減少出生缺陷的第三級預防措施，是嬰兒邁入健康人生的第一道“安檢”。國家《母嬰保健法》及其實施辦法已明確規定醫療保健機構應逐步開展新生兒疾病篩查，並將其列入母嬰保健技術服務項目。李教授強調：“遺傳代謝病是新生兒疾病篩查中重點篩查的一大類疾病，進行更多病種、更高覆蓋率的篩查對降低出生缺陷、提高人口素質意義重大。”

據了解，1981年，上海市在我國首先開始了在新生兒中篩查苯丙酮尿症、先天性甲狀腺功能低下和半乳糖血症。1989年起，北京、上海、廣州、天津等省市逐步開展了苯丙酮尿症和先天性甲狀腺功能低下常規篩查。1994年，國家頒布了《母嬰保健法》，以法律形式確定了新生兒作篩查在疾病預防中的地位。但從總體來說，我國的新生兒疾病篩查工作還比較落後，全國每年出生2100萬活產兒，僅有50多萬接受這一篩查，覆蓋率不到3%。此外，篩查病種也少，遺傳代謝病一般只查兩項。很多患兒因未能及時診斷和治療，造成嚴重的智力殘疾，嚴重影響了出生人口素質的提高。

新技術，可有效控制

在新生兒的疾病篩查方面，已開發國家已走在我們前頭。據中國醫學科學院、中國協和醫科大學檢驗醫學研發中心教授何健介紹，目前國際上對新生兒疾病的篩查主要採用“液相串聯質譜判讀技術”（參考網站http://www.xiehe.ac.cn），一般在新生兒出生24小時後即由專業護士采新生兒的足跟血一二滴，幾分鐘後便可檢測30餘種遺傳代謝病。

有關資料顯示，美國2007年已有88%的地區採用液相串聯質譜判讀技術進行新生兒篩查；德國 1991年至2001年間採用液相串聯質譜技術對出生人口的98%進行了篩查；澳大利亞自2004年起實現了全部採用液相串聯質譜判讀技術進行新生兒遺傳代謝病的篩查；日本、韓國的新生兒篩查已經由家長自願篩查變為依照國家立法必須進行的項目。“我國採用液相串聯質譜判讀技術進行新生兒篩查剛剛開始，任重道遠！”何健說。

今年7月12日，由中國優生科學協會、中國醫學科學院、中國協和醫科大學檢驗醫學研發中心共同發起的“生命綠洲行動”——遺傳代謝病檢測全國普及活動的啟動儀式在北京舉行。中國優生科學協會秘書長夏雪紅教授表示，此次活動的宗旨就是為提高出生人口素質，減少出生缺陷，推動母嬰保健和優生優育科學事業的發展。活動匯集了全國在優生優育、遺傳代謝病診治方面的著名專家，成立了以衛生部老一輩領導錢信忠、林佳楣為名譽主任的全國指導委員會。“生命綠洲行動”將利用大約3年的時間，通過舉辦論壇、專業培訓、科普大課堂等形式在全國廣泛宣傳新生兒篩查理念，普及遺傳代謝病檢測及診療知識，推廣新一代遺傳代謝病檢測技術，樹立“人生第一次體檢”的觀念，增強育齡家庭的疾病預防意識。

“遺傳代謝病是可治療、可控制的。”“生命綠洲行動”全國指導委員會副主任、遺傳代謝診療專家楊艷玲研究員說，篩查出現陽性結果的兒童需要進一步確診，遺傳代謝病代謝異常的確診主要依靠代謝物的測定和酶活性測定。總的治療原則是減少代謝缺陷造成的毒性物質蓄積、補充正常需要物質、酶或進行基因醫療。大多數遺傳代謝病以飲食治療為主，部分疾患可通過維生素、輔酶等進行治療。通過對症治療許多疾患可以得到有效控制，可以正常生活、學習和工作。