《逍遙散抗抑鬱有效部位的藥動學-藥效學相關性研究》是依託山西大學，由高曉霞擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：逍遙散抗抑鬱有效部位的藥動學-藥效學相關性研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：高曉霞
- 依託單位：山西大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
本項目在課題組前一國家青年科學基金研究基礎上，針對複方中藥成分作用複雜的特點，提出代謝組學與血清藥物化學結合的研究思路，對已篩選出的2個逍遙散抗抑鬱有效部位進行藥動學-藥效學（PK-PD）研究。將血清藥物化學方法用於藥代動力學評價、代謝組學方法用於藥效動力學評價，套用現代統計分析軟體將二者進行關聯分析，將時間、濃度和效應結合起來，尋找其體內抗抑鬱作用的效應成分並進行定性歸屬，結合辨證藥動學與常規藥動學方法考察其藥代動力學過程，對逍遙散抗抑鬱有效部位進行全面的研究，以期探明逍遙散抗抑鬱作用的效應成分及其體內動態變化規律，即本項目擬解決的關鍵科學問題。本項目對有效部位的研究既保持了中藥複方的配伍特色，又簡化原方的化學成分。其結果不僅可指導臨床合理用藥，為該方的質量控制提供科學依據，又能闡明作用機理，為從中藥中研發療效更佳的抗抑鬱新藥奠定基礎。
結題摘要
本項目在課題組前期逍遙散抗抑鬱作用研究基礎上，對已篩選出的2 個逍遙散抗抑鬱有效部位進行藥動學-藥效學研究。將血清藥物化學方法用於藥代動力學評價、代謝組學方法用於藥效動力學評價，套用現代統計分析軟體將二者進行關聯分析，將時間、濃度和效應結合起來進行全面研究。結果因兩個部位化學成分基本相同，石油醚部位中含量均較高，為避免重複後續工作中僅對石油醚部位進行研究；血清藥化研究發現逍遙散石油醚部位入血成分主要源自柴胡、當歸、白朮和甘草，主為多炔和內酯類化合物，鑑定了8種原形化合物，分別為2Z,8Z,10E–十五烷三烯-4,6-二炔-1-醇（RB-1）、2Z,8E,10E–十五烷三烯-4,6-二炔-1-醇（RB-2）、2Z,8Z,10E–十七烷三烯-4,6-二炔-1-醇（RB-3）和2Z,8E,10E–十七烷三烯-4,6-二炔-1-醇（RB-4）、藁本內酯、白朮內酯I、白朮內酯II和白朮內酯III；其中4種多炔化合物為自製，採用單胺遞質再攝取抑制試驗進行活性檢測，具有抗抑鬱活性，甚至超過陽性對照藥；分別建立了測定生物樣品中RB-1-4和藁本內酯的UPLC-UV法、測定白朮內酯I、II和III的UPLC-MS法，結果RB-1和RB-3在樣品中均未檢測到，其它藥-時曲線均具有雙峰現象，符合二室模型，正常組中內酯類吸收快、消除快，RB-2和RB-4吸收快、消除慢，能廣泛分布體內組織，但海馬中僅檢測到多炔類，主要經糞便排泄；模型組與正常組藥動學具有一定差異，血清中未能檢測到藁本內酯，RB-2與RB-4較正常組吸收更慢，消除更慢，生物利用度有顯著升高，進一步佐證多炔類可能為治療抑鬱症的有效成分；分別建立神經遞質與其代謝物的HPLC-FD法、代謝組學潛在生物標誌物的GC-MS法，與行為學結果對照，經主成分分析、相關性分析與給藥組驗證，篩選出NE、5-HT、葡萄糖和果糖共4種可量化藥效指標。藥效動力學研究中，採用DAS軟體計算逍遙散抗抑鬱效應消除半衰期為4.8d。將PK與PD結果進行相關性分析，發現效應成分與藥效指標間多符合S型最大效應模型，與綜合藥效指標間呈滯後環相關性；研究中增加了單味藥材石油醚部位灌胃給藥後活性成分的藥動學研究，發現複方給藥使藥物濃度整體下降，但持續時間更長，白朮內酯類基本不變。其結果不僅可指導臨床合理用藥，為質量控制提供依據，而且為從中藥中研發抗抑鬱新藥奠定基礎。
