西達本胺片，西達本胺片適用於既往至少接受過一次全身化療的復發或難治的外周T細胞淋巴瘤（PTCL）患者。該適應症是基於一項單臂臨床試驗的客觀緩解率結果給予的有條件批准。有關本品用藥後長期生存方面的獲益尚未得到證實，隨機對照設計的確證性臨床試驗正在進行中。.
基本介紹
- 藥品名稱：西達本胺片
- 漢語拼音：Xi Da Ben An Pian
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
本品主要成份為西達本胺。
性狀
本品為類白色片。
適應症
西達本胺片適用於既往至少接受過一次全身化療的復發或難治的外周T細胞淋巴瘤（PTCL）患者。該適應症是基於一項單臂臨床試驗的客觀緩解率結果給予的有條件批准。有關本品用藥後長期生存方面的獲益尚未得到證實，隨機對照設計的確證性臨床試驗正在進行中。
規格
5mg
用法用量
本品需在有經驗的醫生指導下使用。用藥信息西達本胺片為口服用藥，成人推薦每次服藥30 mg（6片），每周服藥兩次，兩次服藥間隔不應少於3天（如周一和周四、周二和周五、周三和周六等），早餐後30分鐘服用。若病情未進展或未出現不能耐受的不良反應，建議持續服藥。 監測和劑量調整在使用本品前，應進行血常規檢查，相關指標滿足以下條件方可開始用藥：中性粒細胞絕對值≥1.5×10/L，血小板≥75×10/L，血紅蛋白≥9.0 g/dL。
用藥期間需定期檢測血常規（通常每周一次）。在用藥過程中醫生應根據不良反應情況調整用藥，包括暫停用藥並對症處理、降低劑量或停止本品治療。針對血液學及非血液學不良反應的劑量調整原則見下。血液學不良反應的處理和劑量調整 3級或4級中性粒細胞減少（中性粒細胞計數/L）時，暫停本品用藥。如果出現3級中性粒細胞減少伴體溫高於38.5℃或4級中性粒細胞減少，則應予以G-CSF等細胞因子治療。應定期檢測血常規（隔天一次或至少每周兩次），待中性粒細胞絕對值恢復至≥1.5×10/L，並經連續兩次檢查確認，可繼續本品治療：如之前的不良反應為3級，恢復用藥時可採用原劑量或劑量降低至20 mg/次；如之前的不良反應為4級，恢復用藥時劑量應降低至20 mg/次。
3級或4級血小板減少（血小板計數/L）時，暫停本品用藥，給予白介素11或促血小板生成素（TPO）治療；如血小板計數/L，並經連續兩次檢查確認，可繼續本品治療：如之前的不良反應為3級，恢復用藥時可採用原劑量或劑量降低至20 mg/次；如之前的不良反應為4級，恢復用藥時劑量應降低至20 mg/次。 3級或4級貧血（血紅蛋白降低至
用藥期間需定期檢測血常規（通常每周一次）。在用藥過程中醫生應根據不良反應情況調整用藥，包括暫停用藥並對症處理、降低劑量或停止本品治療。針對血液學及非血液學不良反應的劑量調整原則見下。血液學不良反應的處理和劑量調整 3級或4級中性粒細胞減少（中性粒細胞計數/L）時，暫停本品用藥。如果出現3級中性粒細胞減少伴體溫高於38.5℃或4級中性粒細胞減少，則應予以G-CSF等細胞因子治療。應定期檢測血常規（隔天一次或至少每周兩次），待中性粒細胞絕對值恢復至≥1.5×10/L，並經連續兩次檢查確認，可繼續本品治療：如之前的不良反應為3級，恢復用藥時可採用原劑量或劑量降低至20 mg/次；如之前的不良反應為4級，恢復用藥時劑量應降低至20 mg/次。
3級或4級血小板減少（血小板計數/L）時，暫停本品用藥，給予白介素11或促血小板生成素（TPO）治療；如血小板計數/L，並經連續兩次檢查確認，可繼續本品治療：如之前的不良反應為3級，恢復用藥時可採用原劑量或劑量降低至20 mg/次；如之前的不良反應為4級，恢復用藥時劑量應降低至20 mg/次。 3級或4級貧血（血紅蛋白降低至
不良反應
西達本胺片單藥在PTCL患者中的安全性數據，主要來源於一項關鍵性、單臂、開放、II期臨床試驗（n=83）和一項探索性、單臂、開放、II期臨床試驗（n=19）。在PTCL關鍵性II期臨床試驗中，患者採用每周服藥兩次、每次30 mg的給藥方式，平均治療時間為4.4月（範圍：
常見不良反應臨床試驗中觀察到的常見不良反應有：血液學不良反應，包括血小板計數減少、白細胞或中性粒細胞計數減少、血紅蛋白降低；全身不良反應，包括乏力、發熱；胃腸道不良反應，包括腹瀉、噁心和嘔吐；代謝及營養系統不良反應，包括食慾下降、低鉀血症和低鈣血症；以及其他不良反應，包括頭暈、皮疹等。表1列出了西達本胺片PTCL探索性和關鍵性II期臨床試驗中的發生率≥1%的不良事件（未考慮與藥物的因果關係）。
嚴重不良事件在西達本胺片關鍵性II期臨床試驗的83例患者中，有7例患者（8.4%）發生8件嚴重不良事件（SAE），其中各有1例患者分別發生白細胞計數增加、心源性猝死、血小板計數減少、乳酸酸中毒、腸穿孔、右腳趾壞疽，其中3例（心源性猝死、乳酸酸中毒、腸穿孔）導致死亡結局（見[注意事項]）。1例患者先後發生左肺肺炎、右側腋窩淋巴結腫大。在探索性II期臨床試驗的19例患者中，1例（5.3%）患者同時發生了血小板計數減少和發熱。導致停藥的不良事件在西達本胺片關鍵性II期臨床試驗的83例患者中，有14例（16.9%）患者因不良事件導致停用西達本胺片。停藥原因包括血小板計數減少3例（3.6%），白細胞計數減少、肝功能異常各2例（2.4%），食慾下降、腸穿孔、咳嗽咳痰、肺部感染及腎功能不全、乳酸酸中毒、嗜睡、白細胞計數增加各1例（1.2%）。在探索性II期臨床試驗的19例患者中，有3例（15.8%）患者因不良事件導致停用西達本胺片，其中有2例患者是因2件不良事件同時發生而停藥。
停藥原因包括血小板計數減少2例（10.5%），白細胞計數減少、尿蛋白陽性和右下肢水腫各1例（5.3%）。導致劑量調整的不良事件在西達本胺片關鍵性II期臨床試驗的83例患者中，有6例（7.2%）患者因不良事件對劑量進行了調整，分別為：3級血小板計數減少3例（3.6%），3級白細胞計數減少2例（2.4%）2級乏力、2級食慾下降、4級白細胞計數減少、4級中性粒細胞計數減少和4級血小板計數減少各1例（1.2%）。其中1例患者將劑量調整至25mg，服藥三次後又升高至30 mg，另外5例患者均調整劑量至20 mg，並一直維持該劑量至結束試驗。
常見不良反應臨床試驗中觀察到的常見不良反應有：血液學不良反應，包括血小板計數減少、白細胞或中性粒細胞計數減少、血紅蛋白降低；全身不良反應，包括乏力、發熱；胃腸道不良反應，包括腹瀉、噁心和嘔吐；代謝及營養系統不良反應，包括食慾下降、低鉀血症和低鈣血症；以及其他不良反應，包括頭暈、皮疹等。表1列出了西達本胺片PTCL探索性和關鍵性II期臨床試驗中的發生率≥1%的不良事件（未考慮與藥物的因果關係）。
嚴重不良事件在西達本胺片關鍵性II期臨床試驗的83例患者中，有7例患者（8.4%）發生8件嚴重不良事件（SAE），其中各有1例患者分別發生白細胞計數增加、心源性猝死、血小板計數減少、乳酸酸中毒、腸穿孔、右腳趾壞疽，其中3例（心源性猝死、乳酸酸中毒、腸穿孔）導致死亡結局（見[注意事項]）。1例患者先後發生左肺肺炎、右側腋窩淋巴結腫大。在探索性II期臨床試驗的19例患者中，1例（5.3%）患者同時發生了血小板計數減少和發熱。導致停藥的不良事件在西達本胺片關鍵性II期臨床試驗的83例患者中，有14例（16.9%）患者因不良事件導致停用西達本胺片。停藥原因包括血小板計數減少3例（3.6%），白細胞計數減少、肝功能異常各2例（2.4%），食慾下降、腸穿孔、咳嗽咳痰、肺部感染及腎功能不全、乳酸酸中毒、嗜睡、白細胞計數增加各1例（1.2%）。在探索性II期臨床試驗的19例患者中，有3例（15.8%）患者因不良事件導致停用西達本胺片，其中有2例患者是因2件不良事件同時發生而停藥。
停藥原因包括血小板計數減少2例（10.5%），白細胞計數減少、尿蛋白陽性和右下肢水腫各1例（5.3%）。導致劑量調整的不良事件在西達本胺片關鍵性II期臨床試驗的83例患者中，有6例（7.2%）患者因不良事件對劑量進行了調整，分別為：3級血小板計數減少3例（3.6%），3級白細胞計數減少2例（2.4%）2級乏力、2級食慾下降、4級白細胞計數減少、4級中性粒細胞計數減少和4級血小板計數減少各1例（1.2%）。其中1例患者將劑量調整至25mg，服藥三次後又升高至30 mg，另外5例患者均調整劑量至20 mg，並一直維持該劑量至結束試驗。
禁忌
對西達本胺或其任何成份過敏患者、妊娠期女性患者、嚴重心功能不全患者[紐約心臟病學會（NYHA）心功能不全分級IV級]，禁用本品。
注意事項
一般注意事項血液學不良反應服用西達本胺片治療時，可能會出現血小板計數減少、白細胞計數減少、血紅蛋白濃度降低等血液學不良反應。在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（n=10），51例（50.0%）患者發生血小板計數減少，38例（37.3%）患者發生白細胞計數減少，19例患者（18.6%）發生中性粒細胞計數減少，9例（8.8%）患者發生血紅蛋白濃度降低。其中≥3級的血小板計數減少、白細胞計數減少、中性粒細胞計數減少和血紅蛋白濃度降低分別為24例（23.5%）、13例（12.7%）、10例（9.8%）和5例（4.9%）（詳見[不良反應]表1）。
大約75%的首次血液學不良反應出現在服藥後的六周內。在服藥過程中，建議每周進行一次血常規檢查。當出現≥3級血液學不良反應時，應進行對症處理和暫停用藥，至少隔天進行一次血常規檢查，待相關血液學不良反應緩解至用藥條件後可以恢復用藥（詳見[用法用量]血液學不良反應的處理和劑量調整）。肝功能異常在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（n=10）），觀察到有部分患者出現肝功能檢測指標異常，包括7例（6.9%）γ-谷氨醯轉移酶（γ-GGT）升高、6例（5.9%）丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高、5例（4.9%）天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高、1例（1.0%）膽紅素升高。這些異常多為1~2級，3級異常的情況為γ-GGT升高2例（2.0%）、ALT升高與AST升高各1例（1.0%）。在服用本品前，如果γ-GGT、ALT或AST >正常上限2.5倍，建議暫緩用藥，待相關指標降至正常值時再進行首次藥物服用。
在用藥過程中應至少每三周檢測一次肝功能相關指標，如果出現≥3級肝功能指標異常，需暫停用藥，進行對症治療，增加肝功能指標檢查頻率，直至不良反應緩解至≤1級或用藥前水平，恢復用藥時應減量使用（詳見[用法用量]非血液學不良反應的處理和劑量調整）。目前尚未針對肝功能損傷人群進行研究。中/重度肝功能損傷患者應謹慎服用。腎功能異常在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（n=10），觀察到有部分患者出現1或2級腎功能檢測指標異常，包括5例（4.9%）蛋白尿、2例（2.0%）尿糖陽性、1例（1.0%）血肌酐升高，均在1~2周內好轉。建議在用藥過程中應至少每三周檢測一次腎功能指標，如果某一項腎功能檢測指標出現≥3級異常情況，應暫停用藥，進行對症處理，增加相關腎功指標檢查頻率，直至不良反應緩解至≤1級或用藥前水平，恢復用藥時應減量使用（詳見[用法用量]非血液學不良反應的處理和劑量調整）。
目前尚未針對腎功能損傷人群進行研究。中/重度腎功能損傷患者應謹慎服用。特別注意事項心源性猝死在PTCL關鍵性II期臨床試驗中，1例經多程放療和化療治療後復發的NK/T鼻型患者，在服藥前出現高熱、雙手臂腫脹並逐漸加重，服用本品三次後仍持續高熱且雙臂腫脹疼痛加重，突發呼吸急促並加重，5小時後呼吸心跳驟停，分析認為心源性猝死可能性大。由於缺乏相關檢查數據，尚無法確定死亡與服用本品的關係。在本品用藥過程中，應定期進行心臟安全性相關指標監測，包括但不僅限於心電圖和心臟超聲檢查等。 QTc間期延長在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（n=10）），觀察到13例（12.7%）患者出現QTc間期延長的現象，其中12例（11.8%）為~2級，1例（1.0%）為3級。這些QTc延長多為偶發，不伴有臨床症狀，大多數QTc異常患者在結束西達本胺治療時可恢復到正常值範圍。與本品作用機制相似的藥物已有導致嚴重QTc間期延長的報導，建議在首次服用本品前，如果血鉀、血鈣或血鎂檢查指標異常，則應在相關指標恢復至正常後方可用藥。在本品用藥過程中，建議每3周進行一次心電圖和電解質檢查。如出現QTc > 500 ms，應暫停用藥，增加心電圖檢查頻率，待異常緩解或排除後，恢復用藥應減量（詳見[用法用量]非血液學不良反應的處理和劑量調整）。對於有QTc間期延長病史、先天性QT延長綜合徵患者、正在服用抗心律失常藥物或者其它可能延長QTc藥物的患者，應慎用本品，或諮詢心臟專科醫生的意見後用藥。心包積液在PTCL關鍵性II期臨床試驗和探索性II期臨床試驗總計10例患者中，共觀察到8例（7.8%）患者出現少量或極少量心包積液，不伴有臨床症狀。與本品作用機制相似的藥物已有導致嚴重心包積液的報導，建議在本品用藥過程中，每6周進行一次心臟超聲檢查以便對心包積液情況進行監測。如出現較嚴重的異常，應暫停用藥，增加心臟超聲檢查頻率，待異常緩解或排除，並諮詢心臟專科醫生的意見後用藥。
恢復用藥應進行減量處理（詳見[用法用量]非血液學不良反應的處理和劑量調整）。感染在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（n=10），有14例（13.7%）患者出現感染相關的不良事件，其中1例患者肺部感染為3級。在本品用藥過程中，應注意是否出現發熱或呼吸道、泌尿道、皮膚等各系統感染症狀，如有症狀應儘快進行相應檢查和對症治療。血栓在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（n=10），有1例患者發生1級靜脈血栓不良事件。目前尚不明確靜脈血栓與服用本品的關係。與本品作用機制相似的藥物已有導致血栓栓塞事件的報導，建議在本品用藥過程中，注意血栓發生的可能。如出現血栓相關症狀或體徵，應及時診斷和治療，醫生可根據綜合情況，做出繼續服用或停用本品的決定。對於有活動性出血、咳血、咯血或新發血栓性疾病的患者，應避免使用本品。在本品治療期間避免同時使用對凝血功能有影響的藥物。男性生殖影響動物試驗結果顯示，西達本胺可導致雄性大鼠精子密度降低，提示本品可能會對男性生殖能力產生一定影響。男性患者在接受本藥治療期間及治療後3個月內，應避免生育計畫。
大約75%的首次血液學不良反應出現在服藥後的六周內。在服藥過程中，建議每周進行一次血常規檢查。當出現≥3級血液學不良反應時，應進行對症處理和暫停用藥，至少隔天進行一次血常規檢查，待相關血液學不良反應緩解至用藥條件後可以恢復用藥（詳見[用法用量]血液學不良反應的處理和劑量調整）。肝功能異常在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（n=10）），觀察到有部分患者出現肝功能檢測指標異常，包括7例（6.9%）γ-谷氨醯轉移酶（γ-GGT）升高、6例（5.9%）丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高、5例（4.9%）天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高、1例（1.0%）膽紅素升高。這些異常多為1~2級，3級異常的情況為γ-GGT升高2例（2.0%）、ALT升高與AST升高各1例（1.0%）。在服用本品前，如果γ-GGT、ALT或AST >正常上限2.5倍，建議暫緩用藥，待相關指標降至正常值時再進行首次藥物服用。
在用藥過程中應至少每三周檢測一次肝功能相關指標，如果出現≥3級肝功能指標異常，需暫停用藥，進行對症治療，增加肝功能指標檢查頻率，直至不良反應緩解至≤1級或用藥前水平，恢復用藥時應減量使用（詳見[用法用量]非血液學不良反應的處理和劑量調整）。目前尚未針對肝功能損傷人群進行研究。中/重度肝功能損傷患者應謹慎服用。腎功能異常在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（n=10），觀察到有部分患者出現1或2級腎功能檢測指標異常，包括5例（4.9%）蛋白尿、2例（2.0%）尿糖陽性、1例（1.0%）血肌酐升高，均在1~2周內好轉。建議在用藥過程中應至少每三周檢測一次腎功能指標，如果某一項腎功能檢測指標出現≥3級異常情況，應暫停用藥，進行對症處理，增加相關腎功指標檢查頻率，直至不良反應緩解至≤1級或用藥前水平，恢復用藥時應減量使用（詳見[用法用量]非血液學不良反應的處理和劑量調整）。
目前尚未針對腎功能損傷人群進行研究。中/重度腎功能損傷患者應謹慎服用。特別注意事項心源性猝死在PTCL關鍵性II期臨床試驗中，1例經多程放療和化療治療後復發的NK/T鼻型患者，在服藥前出現高熱、雙手臂腫脹並逐漸加重，服用本品三次後仍持續高熱且雙臂腫脹疼痛加重，突發呼吸急促並加重，5小時後呼吸心跳驟停，分析認為心源性猝死可能性大。由於缺乏相關檢查數據，尚無法確定死亡與服用本品的關係。在本品用藥過程中，應定期進行心臟安全性相關指標監測，包括但不僅限於心電圖和心臟超聲檢查等。 QTc間期延長在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（n=10）），觀察到13例（12.7%）患者出現QTc間期延長的現象，其中12例（11.8%）為~2級，1例（1.0%）為3級。這些QTc延長多為偶發，不伴有臨床症狀，大多數QTc異常患者在結束西達本胺治療時可恢復到正常值範圍。與本品作用機制相似的藥物已有導致嚴重QTc間期延長的報導，建議在首次服用本品前，如果血鉀、血鈣或血鎂檢查指標異常，則應在相關指標恢復至正常後方可用藥。在本品用藥過程中，建議每3周進行一次心電圖和電解質檢查。如出現QTc > 500 ms，應暫停用藥，增加心電圖檢查頻率，待異常緩解或排除後，恢復用藥應減量（詳見[用法用量]非血液學不良反應的處理和劑量調整）。對於有QTc間期延長病史、先天性QT延長綜合徵患者、正在服用抗心律失常藥物或者其它可能延長QTc藥物的患者，應慎用本品，或諮詢心臟專科醫生的意見後用藥。心包積液在PTCL關鍵性II期臨床試驗和探索性II期臨床試驗總計10例患者中，共觀察到8例（7.8%）患者出現少量或極少量心包積液，不伴有臨床症狀。與本品作用機制相似的藥物已有導致嚴重心包積液的報導，建議在本品用藥過程中，每6周進行一次心臟超聲檢查以便對心包積液情況進行監測。如出現較嚴重的異常，應暫停用藥，增加心臟超聲檢查頻率，待異常緩解或排除，並諮詢心臟專科醫生的意見後用藥。
恢復用藥應進行減量處理（詳見[用法用量]非血液學不良反應的處理和劑量調整）。感染在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（n=10），有14例（13.7%）患者出現感染相關的不良事件，其中1例患者肺部感染為3級。在本品用藥過程中，應注意是否出現發熱或呼吸道、泌尿道、皮膚等各系統感染症狀，如有症狀應儘快進行相應檢查和對症治療。血栓在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（n=10），有1例患者發生1級靜脈血栓不良事件。目前尚不明確靜脈血栓與服用本品的關係。與本品作用機制相似的藥物已有導致血栓栓塞事件的報導，建議在本品用藥過程中，注意血栓發生的可能。如出現血栓相關症狀或體徵，應及時診斷和治療，醫生可根據綜合情況，做出繼續服用或停用本品的決定。對於有活動性出血、咳血、咯血或新發血栓性疾病的患者，應避免使用本品。在本品治療期間避免同時使用對凝血功能有影響的藥物。男性生殖影響動物試驗結果顯示，西達本胺可導致雄性大鼠精子密度降低，提示本品可能會對男性生殖能力產生一定影響。男性患者在接受本藥治療期間及治療後3個月內，應避免生育計畫。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠尚未進行西達本胺片用於妊娠婦女的研究。大鼠生殖毒性試驗結果顯示，在約相當於2倍的人體給藥劑量下，西達本胺對懷孕雌鼠具有一定的母體毒性，並可導致胎仔發育遲緩，內臟及骨骼變異率升高，死胎數、著床後丟失率升高及胎仔外觀畸形，提示西達本胺對動物胚胎的發育存在毒性作用。妊娠期間禁止服用西達本胺片。如果患者在妊娠期間服用了本品，或者在用藥期間懷孕，應告知患者本品對胎兒的潛在風險。應勸告育齡婦女在接受西達本胺片治療期間避免懷孕。哺乳期婦女本品是否經人乳汁分泌尚不確定。建議哺乳期婦女在接受本品治療時停止哺乳。
兒童用藥
目前尚未在18歲以下患者中進行西達本胺片的有效性和安全性研究，故不推薦使用。
老年用藥
對33例T細胞淋巴瘤患者的藥代動力學研究結果顯示，本品在老年患者（≥65歲）中有藥物達峰時間縮短、消除半衰期延長、吸收峰濃度和暴露量增加的趨勢，但無統計學上的差異。
群體藥代動力學分析提示，年齡對西達本胺的藥代行為無顯著性影響。醫生可根據老年患者的綜合情況，指導患者用藥或進行劑量調整。
群體藥代動力學分析提示，年齡對西達本胺的藥代行為無顯著性影響。醫生可根據老年患者的綜合情況，指導患者用藥或進行劑量調整。
藥物相互作用
目前西達本胺尚未進行正式人體藥物相互作用研究。 體外研究顯示西達本胺對人肝微粒體CYP450酶各主要亞型均無明顯的直接抑制作用。對CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1的直接抑制作用IC50值均大於30 μM，對CYP2C8，CYP2D6，CYP3A4（睪酮作為底物）和CYP3A4（咪達唑侖作為底物）的直接抑制作用IC50值分別為4.33，14.9，6.27和2.8 μM，高於本品臨床推薦劑量下的穩態峰濃度（0.14 μM）。體外採用人肝細胞進行CYP450酶誘導試驗結果顯示，在0.1 μM濃度下，西達本胺對肝細胞CYP3A4和CYP1A2均無誘導作用。在0.5和3 μM濃度下，對CYP1A2的誘導作用分別約為陽性對照的30.2-41.7%和67.74-84.9%，對CYP3A4無影響。在本品聯合紫杉醇和卡鉑以非小細胞肺癌為適應症的Ib期臨床研究中觀察到，西達本胺對紫杉醇（CYP3A4的底物）的體內藥代動力學參數無明顯影響，紫杉醇或卡鉑對西達本胺的體內動力學參數也無明顯影響。
藥物過量
目前尚不清楚過量服用西達本胺可能產生的症狀，也沒有針對過量服用西達本胺的特異治療方法。如果過量服用西達本胺，應由專業醫生進行包括洗胃等的對症治療和支持治療。
臨床試驗
共開展了兩項西達本胺片單藥治療復發或難治性PTCL的臨床試驗，包括一項探索性、單臂、開放、多中心、II期試驗和一項關鍵性、單臂、開放、多中心、II期試驗。在探索性II期臨床試驗中，共入組了19例PTCL患者，分為兩組，其中一組患者（N=9）每次服藥30 mg，另一組患者（N=10）每次服藥50 mg。兩組患者均接受每周服藥兩次、服藥兩周后停藥一周的給藥方案，直至病情進展或者出現不能耐受的不良反應為止。試驗的主要療效指標為客觀緩解率（ORR）。緩解包括完全緩解（CR）、未確定的完全緩解（CRu）和部分緩解（PR）。採用NCCN 2008版推薦的國際工作組制定的非霍奇金淋巴瘤療效評定標準（International Workshop Response Criteria for Non-Hodgkin’s lymphoma, IWC）進行療效評價，每6周一次，以研究者評價結果為準。在關鍵性II期臨床試驗中，共入組了83例PTCL患者，全部接受每次30 mg、每周兩次的西達本胺片單藥治療，直至病情進展或者出現不能耐受的不良反應為止。在入組的患者中，有79例的病理診斷符合入選標準，進行療效評價。試驗的主要療效指標為ORR。緩解包括CR、CRu和PR。療效評價每6周進行一次，主要依據IWC標準對淋巴結及器官病灶進行評價。同時增加了皮膚病灶評價，選擇6個最大皮膚病灶，按最大垂直徑乘積之和（SPD）進行評估，最終結合淋巴結及器官病灶和皮膚病灶進行綜合評價。主要療效指標ORR分別進行研究者評價和獨立專家委員會評價，以獨立審核結果為準。表2和表3分別列出了PTCL探索性II期試驗和關鍵性II期試驗的基線特徵以及主要療效結果。
藥理毒理
藥理毒理藥理作用本品為苯醯胺類組蛋白去乙醯化酶（Histone Deacetylase，HDAC）亞型選擇性抑制劑，主要針對第I類HDAC中的1、2、3亞型和第IIb類的10亞型，具有對腫瘤異常表觀遺傳功能的調控作用。西達本胺通過抑制相關HDAC亞型以增加染色質組蛋白的乙醯化水平來引發染色質重塑，並由此產生針對多條信號傳遞通路基因表達的改變（即表觀遺傳改變），進而抑制腫瘤細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡，同時對機體細胞免疫具有整體調節活性，誘導和增強自然殺傷細胞（NK）和抗原特異性細胞毒T細胞（CTL）介導的腫瘤殺傷作用。西達本胺還通過表觀遺傳調控機制，具有誘導腫瘤幹細胞分化、逆轉腫瘤細胞的上皮間充質表型轉化（EMT）等功能，進而在恢復耐藥腫瘤細胞對藥物的敏感性和抑制腫瘤轉移、復發等方面發揮潛在作用。毒理研究一般毒性：西達本胺單次給藥毒性試驗研究結果顯示，小鼠經口給藥的最大耐受劑量（MTD）大於5 g/kg，犬單次經口給藥的最高非致死劑量為0.25 g/kg。 SD大鼠經口給予西達本胺（1.5、4.5、13.5 mg/kg）6個月（4個給藥周期，恢復期4周），Beagle犬經口給予西達本胺（0.5、1.5、4.5 mg/kg）6個月（4個給藥周期，恢復期4周），至少在一種動物種屬出現了胃腸道反應、白細胞係數量降低、眼白內障似病理改變、心電圖ST段延長、血糖水平升高及肝細胞糖原儲積減少等毒性反應。在中、高劑量給藥（即高於人體實際的藥物暴露量）的動物中，還出現紅細胞系降低、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高、脾及胸腺萎縮、心肌灶性壞死及炎細胞浸潤、胃腸道淤血與出血、睪丸精原細胞及卵巢卵母細胞的發育與成熟過程受損、慢性前列腺炎、膀胱漿膜層慢性炎細胞浸潤及間質性腎炎等毒性反應。在停藥一個月後，除大鼠間質性腎炎外，以上所有異常改變均可以得到恢復。
在比格犬中的無明顯毒性作用劑量（NOAEL）為0.5 mg/kg，相當於70 kg重的人體每次服用20 mg的劑量。大鼠試驗未獲得NOAEL。遺傳毒性：西達本胺在微生物回復突變試驗、哺乳動物培養細胞染色體畸變試驗和嚙齒類動物微核試驗中，未顯示遺傳毒性作用。生殖毒性：一般生殖毒性研究表明，大鼠經口給予西達本胺，可導致雄鼠精子密度降低，其它生殖關聯指標未見明顯異常；西達本胺對雌鼠的體重、攝食量、妊娠率、胎盤子宮重、黃體數、著床腺數、活胎數、死胎數、吸收胎數、著床前死亡率及著床後死亡率等各項生殖關聯指標均未見明顯異常。大鼠受孕6天后的II段生殖毒性研究結果顯示，4.5、13.5 mg/kg組有母體毒性，表現為孕鼠體重及攝食量降低，13.5 mg/kg組可見胚胎胎仔毒性，表現為發育遲緩，內臟及骨骼變異率升高，且個別動物見死胎數、著床後丟失率升高及胎仔外觀畸形。1.5 mg/kg組不會對孕鼠、胚胎及胎仔發育有影響，為NOAEL水平，該劑量約為人體劑量每次劑量（30 mg）的1/2，提示本品在腫瘤患者長期用藥對可能受孕人群有毒性風險。致癌性：目前尚未開展致癌性試驗。
在比格犬中的無明顯毒性作用劑量（NOAEL）為0.5 mg/kg，相當於70 kg重的人體每次服用20 mg的劑量。大鼠試驗未獲得NOAEL。遺傳毒性：西達本胺在微生物回復突變試驗、哺乳動物培養細胞染色體畸變試驗和嚙齒類動物微核試驗中，未顯示遺傳毒性作用。生殖毒性：一般生殖毒性研究表明，大鼠經口給予西達本胺，可導致雄鼠精子密度降低，其它生殖關聯指標未見明顯異常；西達本胺對雌鼠的體重、攝食量、妊娠率、胎盤子宮重、黃體數、著床腺數、活胎數、死胎數、吸收胎數、著床前死亡率及著床後死亡率等各項生殖關聯指標均未見明顯異常。大鼠受孕6天后的II段生殖毒性研究結果顯示，4.5、13.5 mg/kg組有母體毒性，表現為孕鼠體重及攝食量降低，13.5 mg/kg組可見胚胎胎仔毒性，表現為發育遲緩，內臟及骨骼變異率升高，且個別動物見死胎數、著床後丟失率升高及胎仔外觀畸形。1.5 mg/kg組不會對孕鼠、胚胎及胎仔發育有影響，為NOAEL水平，該劑量約為人體劑量每次劑量（30 mg）的1/2，提示本品在腫瘤患者長期用藥對可能受孕人群有毒性風險。致癌性：目前尚未開展致癌性試驗。
藥代動力學
吸收在33例T細胞淋巴瘤患者中對西達本胺的藥代動力學特徵進行了研究分析。單次餐後口服30 mg西達本胺片後，體內達峰時間（Tmax）平均約為4小時，血漿藥物峰濃度（Cmax）平均約為60 ng/mL，藥時曲線下面積（AUC0-t）平均約為660 ng×h/mL，終末消除半衰期（t1/2_z）平均約為17小時。表4顯示了33例患者餐後單次口服西達本胺片30 mg後的平均藥代動力學參數情況。 在19例T細胞淋巴瘤患者中，對連續多次口服30 mg西達本胺片的藥代動力學行為進行了研究評價。與單次服藥相比，第8次服藥後的AUC0-t值平均升高1.8倍，兩者差異具有統計學意義（p
在21例晚期實體瘤和淋巴瘤患者中對不同劑量西達本胺片口服的藥代動力學特徵進行了研究分析。患者單次餐後口服25、32.5和50 mg（劑量比1：1.3：2）西達本胺片後，AUC0-t值分別為809390，828509和1120*438 ng×h /mL（1：1.0：1.4），提示西達本胺片的體內暴露量隨服藥劑量的增加呈現非等比增加關係，可能具有劑量飽和趨勢。未進行西達本胺片的絕對生物利用度研究。對7例T細胞淋巴瘤患者進行了食物影響的藥代動力學研究。結果顯示，進食標準餐（麥當勞早餐全餐一份，含2塊麥鬆餅、1塊脆薯餅、1塊豬柳和1份炒雞蛋，總熱量約600千卡）30分鐘後口服30 mg西達本胺片，其平均血漿暴露量高於空腹服用相同劑量患者的2.3倍。臨床試驗中觀察到，餐後服用本品可能有助於緩解部分患者因藥物對胃腸道刺激所引起的潛在不適症狀。推薦餐後30分鐘服用本品。研究中觀察到，西達本胺片的藥代動力學參數在不同患者中存在著一定差異。隨著患者年齡的增加，具有藥物在體內達峰時間縮短、吸收峰濃度提高的趨勢；在相同服藥劑量下，男性患者的平均藥物暴露量（單位AUClast值）約為女性患者的80%。目前尚不明確造成這些差異的原因及其與療效和安全性的關係，建議醫生在治療中結合療效和安全性的評價，考慮到本品藥代動力學的潛在個體差異，指導患者用藥。分布本品在人體內具有較大的表觀分布容積（Vd/F），提示藥物在體內具有較為廣泛的分布。
體外研究結果表明，在20~150 ng/mL濃度範圍，西達本胺與人血漿蛋白結合率為89.1~99.3%。代謝和清除套用核磁共振（19F NMR）和液質聯用（LC-MS/MS）分析方法，對4例T細胞淋巴瘤患者口服西達本胺片後的體內生物轉化和物質平衡進行了研究。不同患者單次口服30 mg西達本胺片後的藥物排出量及排出途徑相似，服藥後168小時（7天）尿液和糞便中西達本胺的總排泄量占服藥量的80.2%±9.5%，絕大部分的排出集中於前72小時。藥物吸收後大部分經過腎臟由尿液排出體外，占總服藥量的67.6%±12.7%，糞便排出占總服藥量的12.6%±7.7%。西達本胺原形藥的排出占總服藥量的37.6%±9.2%，約占尿液排泄量的39.4%；糞便中絕大部分為原形藥，約占糞便總排出量的86.9%。西達本胺在人體尿液和糞便中除原形藥外，共發現5個主要代謝產物，代謝途徑主要有兩種，分別為不同位置的單氧化和醯胺鍵水解。
特殊人群肝功能損害患者目前尚無西達本胺對肝功能損害患者的臨床試驗數據。動物研究和人體外研究顯示，肝臟是西達本胺清除的主要途徑之一。群體藥代動力學研究分析結果顯示，輕度肝功能損害不會顯著影響西達本胺片的體內藥物動力學行為。目前尚缺乏西達本胺對中、重度肝功能損害患者藥代動力學影響的評估，建議相關患者謹慎服用本品。腎功能損害患者目前尚無西達本胺對腎功能損害患者的臨床試驗數據。群體藥物動力學研究分析結果顯示，與腎功能指標正常患者相比，西達本胺在腎功能指標輕度異常患者中無顯著性差異，目前尚缺乏西達本胺對中、重度腎功能損害患者藥代動力學影響的評估，建議相關患者謹慎服用本品。
在21例晚期實體瘤和淋巴瘤患者中對不同劑量西達本胺片口服的藥代動力學特徵進行了研究分析。患者單次餐後口服25、32.5和50 mg（劑量比1：1.3：2）西達本胺片後，AUC0-t值分別為809390，828509和1120*438 ng×h /mL（1：1.0：1.4），提示西達本胺片的體內暴露量隨服藥劑量的增加呈現非等比增加關係，可能具有劑量飽和趨勢。未進行西達本胺片的絕對生物利用度研究。對7例T細胞淋巴瘤患者進行了食物影響的藥代動力學研究。結果顯示，進食標準餐（麥當勞早餐全餐一份，含2塊麥鬆餅、1塊脆薯餅、1塊豬柳和1份炒雞蛋，總熱量約600千卡）30分鐘後口服30 mg西達本胺片，其平均血漿暴露量高於空腹服用相同劑量患者的2.3倍。臨床試驗中觀察到，餐後服用本品可能有助於緩解部分患者因藥物對胃腸道刺激所引起的潛在不適症狀。推薦餐後30分鐘服用本品。研究中觀察到，西達本胺片的藥代動力學參數在不同患者中存在著一定差異。隨著患者年齡的增加，具有藥物在體內達峰時間縮短、吸收峰濃度提高的趨勢；在相同服藥劑量下，男性患者的平均藥物暴露量（單位AUClast值）約為女性患者的80%。目前尚不明確造成這些差異的原因及其與療效和安全性的關係，建議醫生在治療中結合療效和安全性的評價，考慮到本品藥代動力學的潛在個體差異，指導患者用藥。分布本品在人體內具有較大的表觀分布容積（Vd/F），提示藥物在體內具有較為廣泛的分布。
體外研究結果表明，在20~150 ng/mL濃度範圍，西達本胺與人血漿蛋白結合率為89.1~99.3%。代謝和清除套用核磁共振（19F NMR）和液質聯用（LC-MS/MS）分析方法，對4例T細胞淋巴瘤患者口服西達本胺片後的體內生物轉化和物質平衡進行了研究。不同患者單次口服30 mg西達本胺片後的藥物排出量及排出途徑相似，服藥後168小時（7天）尿液和糞便中西達本胺的總排泄量占服藥量的80.2%±9.5%，絕大部分的排出集中於前72小時。藥物吸收後大部分經過腎臟由尿液排出體外，占總服藥量的67.6%±12.7%，糞便排出占總服藥量的12.6%±7.7%。西達本胺原形藥的排出占總服藥量的37.6%±9.2%，約占尿液排泄量的39.4%；糞便中絕大部分為原形藥，約占糞便總排出量的86.9%。西達本胺在人體尿液和糞便中除原形藥外，共發現5個主要代謝產物，代謝途徑主要有兩種，分別為不同位置的單氧化和醯胺鍵水解。
特殊人群肝功能損害患者目前尚無西達本胺對肝功能損害患者的臨床試驗數據。動物研究和人體外研究顯示，肝臟是西達本胺清除的主要途徑之一。群體藥代動力學研究分析結果顯示，輕度肝功能損害不會顯著影響西達本胺片的體內藥物動力學行為。目前尚缺乏西達本胺對中、重度肝功能損害患者藥代動力學影響的評估，建議相關患者謹慎服用本品。腎功能損害患者目前尚無西達本胺對腎功能損害患者的臨床試驗數據。群體藥物動力學研究分析結果顯示，與腎功能指標正常患者相比，西達本胺在腎功能指標輕度異常患者中無顯著性差異，目前尚缺乏西達本胺對中、重度腎功能損害患者藥代動力學影響的評估，建議相關患者謹慎服用本品。
貯藏
遮光，密封，25℃以下保存。
包裝
雙鋁泡罩包裝，12片/板；1板/盒、2板/盒。
有效期
18個月
執行標準
YBH04382014
