西洛他唑（cilostazol）化學名為6-[4-（1-環己基-5-四唑）丁氧基]-1,2,3,4-四氫-2-氧代喹啉，白色或類白色結晶性粉末；無臭。在冰醋酸或三氯甲烷中易溶，在二甲基甲醯胺中溶解，在甲醇或無水乙醇中微溶，在水、0.1mol/L鹽酸溶液或0.1mol/L氫氧化鈉溶液中幾乎不溶。分子式為C20H27N5O2，分子量為369.46100，密度為1.34 g/cm3，熔點為159-160ºC，沸點為664.7ºC at 760 mmHg。
基本介紹
- 中文名：西洛他唑
- 外文名：Cilostazol
- CAS號：73963-72-1
- 分子式：C20H27N5O2
- 分子量：369.46100
- 熔點：159-160℃
化合物簡介,基本信息,物化性質,毒理學數據,分子結構數據,計算化學數據,合成方法,用途,藥典標準,來源（名稱）、含量（效價）,性狀,鑑別,檢查,含量測定,藥物相關基本信息概況,藥品名稱：,警示語：,成份：,所屬類別：,適應症：,用法用量：,不良反應：,禁忌：,注意事項：,孕婦及哺乳期婦女用藥：,兒童用藥：,老年用藥：,藥物相互作用：,藥物過量：,藥理毒理：,藥代動力學：,專家點評,
化合物簡介
基本信息
中文名稱：西洛他唑
中文別名：雷公藤紅素; 雷公藤紅素,南蛇藤素,苦瓜苷;
英文名稱：cilostazol
英文別名：PLETAAL; RETAL; PLETAL; Cilostal; CILOSTAZOLE;
CAS號：73963-72-1
MDL號：MFCD00866780
RTECS號：VC8277500
PubChem號：24278291
分子式：C20H27N5O2
化學結構：
分子量：369.46100
精確質量：369.21600
PSA：81.93000
LogP：3.60270
物化性質
外觀與性狀：灰白色固體
密度：1.34 g/cm3
熔點：159-160ºC
沸點：664.7ºC at 760 mmHg
閃點：355.8ºC
折射率：1.675
儲存條件：Store in original container in a cool dark place.
毒理學數據
小鼠、大鼠LD50(mg/kg)：>2000,>2000腹膜內注射；>5000，>5000經口。
分子結構數據
1、 摩爾折射率：129.78
2、 摩爾體積（cm3/mol）：345.7
3、 等張比容（90.2K）：968.8
4、 表面張力（dyne/cm）：61.6
5、 極化率（10-24cm3）：51.45
計算化學數據
1.疏水參數計算參考值（XlogP）:3.1
2.氫鍵供體數量:1
3.氫鍵受體數量:5
4.可旋轉化學鍵數量:7
5.互變異構體數量:3
6.拓撲分子極性表面積81.9
7.重原子數量:27
8.表面電荷:0
9.複雜度:485
10.同位素原子數量:0
11.確定原子立構中心數量:0
12.不確定原子立構中心數量:0
13.確定化學鍵立構中心數量:0
14.不確定化學鍵立構中心數量:0
15.共價鍵單元數量:1
合成方法
在冰浴冷卻下，在5-氯-N-環己基戊醯胺的苯溶液中，緩慢加入五氯化磷，在室溫和攪拌下，加入氨的苯溶液。攪拌反應後，經處理得到5-(4-氯丁基)-1-環己基四唑。將6-羥基-3,4-二氫-2(1H)喹啉酮和氫氧化鉀溶於異丙醇中，在回流下，滴加5-(4-氯丁基)-1-環己基四唑的異丙醇溶液。繼續回流攪拌，得到的物質經處理即為西洛他唑。
用途
具有血管擴張作用及抗血小板功能作用，通過抑制血小板及血管平滑肌內磷酸二酯酶活性，從而增加血小板及平滑肌內cAMP濃度、發揮抗血小板作用及血管擴張作用。抑制ADP、腎上腺素、膠原及花生四烯酸誘導的血小板初期、二期聚集和釋放反應，對膠原、ADP、花生四烯酸、月桂酸鈉引起的腦循環及末梢循環障礙的模型有明顯的抗血栓作用。可用於治療由動脈粥樣硬化、大動脈炎、血栓閉塞性脈管炎、糖尿病所致的慢性動脈閉塞症等。
藥典標準
來源（名稱）、含量（效價）
本品為6-[4-（1-環己基-5-四唑）丁氧基]-1,2,3,4-四氫-2-氧代喹啉。按乾燥品計算，含C20H27N5O2應為98.0%～102.0%。
性狀
白色或類白色結晶性粉末；無臭。
在冰醋酸或三氯甲烷中易溶，在二甲基甲醯胺中溶解，在甲醇或無水乙醇中微溶，在水、0.1mol/L鹽酸溶液或0.1mol/L氫氧化鈉溶液中幾乎不溶。
熔點為157～161℃。
鑑別
（1）在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。
（2）本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（《藥品紅外光譜集》754圖）一致。
檢查
有關物質
取本品適量，加甲醇－水（70：30）使溶解並稀釋製成每1ml中約含西洛他唑0.25mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用甲醇－水（70：30）稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的方法，取對照溶液20μl注入液相色譜儀，調節檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%，再精密量取供試品溶液和對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3倍。供試品溶液色譜圖中如顯雜質峰，各雜質峰面積的和不得大於對照溶液的主峰面積（1.0%）。
殘留溶劑甲苯、二氯甲烷、丙酮與乙醇
取本品適量，精密稱定，加二甲基甲醯胺溶解並定量稀釋製成每1ml中約含75mg的溶液，作為供試品溶液；另分別取甲苯、二氯甲烷、丙酮與乙醇各適量，精密稱定，加二甲基甲醯胺定量稀釋製成每1ml中分別約含66.8μg、45μg、375μg與375μg的混合溶液，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液與供試品溶液各4ml，分別置20ml頂空瓶中，再分別加水6.0ml，搖勻，立即密封，照殘留溶劑測定法試驗。以5%苯基－95%甲基聚矽氧烷（或極性相近）為固定液的石英毛細管柱為色譜柱；起始溫度為35℃，維持7分鐘，以每分鐘25℃的速率升溫至220℃，維持5分鐘；進樣口溫度為130℃；檢測器溫度為250℃；頂空瓶平衡溫度為80℃，平衡時間為60分鐘。取對照品溶液頂空進樣，各成分峰之間的分離度均應符合要求；理論板數按乙醇峰計算不低於7000。分別取供試品溶液與對照品溶液頂空進樣，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算，均應符合規定。
氯化物
取本品0.50g，加水50ml，置水浴上加熱10分鐘，並不時振搖，放冷，濾過，取續濾液25ml，依法檢查，與標準氯化鈉溶液7.0ml製成的對照液比較，不得更濃（0.028%）。
乾燥失重
取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%。
熾灼殘渣
取本品1.0g，依法檢查，遺留殘渣不得過0.1%。
重金屬
取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查，含重金屬不得過百萬分之二十。
含量測定
照高效液相色譜法測定。
色譜條件與系統適用性試驗
用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑；以水為流動相A，甲醇為流動相B，按下表進行梯度洗脫；檢測波長為257nm。理論板數按西洛他唑峰計算不低於5000。
時間（分鐘） | 流動相A（%） | 流動相B（%） |
0 | 0 | 70 |
8 | 30 | 70 |
18 | 10 | 90 |
21 | 10 | 90 |
測定法
取本品約20mg，精密稱定，置200ml量瓶中，加甲醇水（70：30）適量，超聲使溶解，並用甲醇－水（70：30）稀釋至刻度，搖勻，精密量取20μl注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取西洛他唑對照品，同法測定。按外標法以峰面積計算，即得。
藥物相關基本信息概況
藥品名稱：
【通用名稱】 西洛他唑片
【英文名稱】 Cilostazol Tablets
【漢語拼音】 Xi Luo Ta Zuo Pian
警示語：
因服用本藥可能會使心律增加而發生心絞痛，要特別注意對心絞痛症狀（胸痛）等的觀察和問診。在日本完成的腦梗死後預付復發的試驗中，有患者出現長時間血壓心律積（pressure rate product）明顯升高，此外試驗組出現心絞痛的發生率為1.16%（6/516)，安慰組則無發生（0/518）。
成份：
本品主要成份為西洛他唑，其化學名稱為：6-[4-（1-環已基-1H-戊四唑（5'）丁氧基）3，4-二氫-1H-喹諾酮（2'）
分子式：C20H27N5O2
分子量：369.46
所屬類別：
化藥及生物製品 >> 血液系統藥物 >> 抗血小板藥 >> 血小板聚集抑制藥
適應症：
- 改善由於慢性動脈閉塞症引起的潰瘍、肢痛、冷感及間歇性跛行等缺血性症狀。
- 預防腦梗死復發（心源性腦梗死除外）。
用法用量：
通常，成人每次口服西洛他唑片0.1g（2片），1天2次。另外，可根據年齡、症狀適當增減。
不良反應：
1．嚴重不良反應
(1)有時會發生充血性心衰、心肌梗死、心絞痛、室性心動過速,發生率不明。發現異常時，應停止給藥，並進行適當處理。
(2)出血：有發生腦出血等顱內出血（初期症狀:頭痛、噁心·嘔吐、意識障礙、半身不遂）的可能，發生率不明。有這些症狀時應停止給藥並進行適當處理。
有發生肺出血（發生率不明）、消化道出血、鼻出血、眼底出血（0.1%以下）等的可能。有這些症狀時應停止給藥並進行適當處理。
(3)有發生全血細胞減少、粒細胞缺乏症（發生率不明）、血小板減少(0.1%以下)的可能，應充分注意觀察，發現異常時應停止給藥並進行適當處理。
(4)間質性肺炎（發生率不明）：有時出現伴隨發熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常、嗜酸性粒細胞增多的間質性肺炎。有上述症狀時，應停止給藥，並進行給予腎上腺皮質激素等的適當處理。
(5)肝功能障礙（0.1～5%以下）、黃疸（發生率不明）:因為有發生AST(GOT)、ALT(GPT)、Al-P、LDH等升高和黃疸等，應充分注意觀察，發現異常時應停止給藥並進行適當處理。
2．一般不良反應
2．一般不良反應
注 1）此時應停止給藥
注 2）此時應給予減量或停止給藥等適當的處理。
禁忌：
- 出血患者（血友病、毛細血管脆弱症、顱內出血、消化道出血、尿路出血、咯血、玻璃體出血等）（可能增加出血）；
- 充血性心衰患者（可能會加重症狀）[本品是具有PDE3抑制作用的藥物。在國外有報導，具有PDE3抑制作用的藥物（米力農、維司力農），在以充血性心衰（NYHA分類III～IV）患者為對象的安慰劑對照長期比較試驗中，其存活率比安慰劑低。另外，對未患充血性心衰的患者長期給予包括本品在內的PDE3抑制劑時的預後尚不明確]；
- 對本品的成份有過敏史的患者；
- 妊娠或有可能妊娠的婦女。
注意事項：
1．慎重給藥（以下患者慎重給藥）
(1)月經期的患者（可能增加出血）；
(2)有出血傾向的患者（可能會加重出血）；
(3)正在使用抗凝藥（華法林）或抗血小板藥（阿司匹林、噻氯匹定等）、溶栓藥（尿激酶、阿替普酶）、前列腺素E1製劑及其衍生物（前列地爾、利馬前列素阿法環糊精）的患者（在充分注意凝血功能的情況下使用）；
(4)合併冠狀動脈狹窄的患者（給予本藥所致的心率增加有可能誘發心絞痛）；
(5)有糖尿病或糖耐量異常的患者（可能出現出血性不良反應）；
(6)重症肝功能障礙患者（西洛他唑的血中濃度可能升高）、重症腎功能障礙患者（西洛他唑代謝物的血中濃度可能升高）；
(7)血壓持續上升的高血壓患者（惡性高血壓等）。
2．重要的注意事項
(1)對腦梗死患者應在腦梗死症狀穩定後開始給藥。
(2)在合併冠狀動脈狹窄的患者中，當本品給藥過程中出現過度心率增加時，有誘發心絞痛的可能性，此時，需採取減量或終止給藥等適當的處置。
(3)對腦梗死患者給藥，在注意與其他抑制血小板聚集藥物相互作用的同時，對持續高血壓患者的給藥應慎重，給藥期間需充分控制血壓。
3．其他注意事項
(1)在遺傳性持續顯著高血壓、並已發生腦卒中的SHR-SP大鼠（自發性高血壓腦卒中大鼠）中，與對照組相比，西洛他唑0.3%混餌給藥組存活期縮短（平均壽命:西洛他唑組40.2周、安慰劑組43.5周）。
(2)據國外報導，西洛他唑0.1g與HMG-CoA還原酶抑制劑洛伐他汀80mg合併給藥時，與洛伐他汀單獨給藥相比，洛伐他汀的AUC增加了64%。
孕婦及哺乳期婦女用藥：
- 孕婦及有可能妊娠的婦女不要服藥（動物（大鼠）試驗中，有異常胎兒增加、出生時體重低，以及死亡仔增多的報導）；
- 哺乳期婦女服藥時應避免授乳（動物（大鼠）試驗中，有進入乳汁的報導）。
兒童用藥：
對低出生體重兒、新生兒、乳兒、幼兒，以及小兒的安全性尚未確立（使用經驗少）。
老年用藥：
一般來說，老年患者生理機能低下，因此應注意減量等。
藥物相互作用：
西洛他唑主要由肝代謝酶CYP3A4代謝，一部分由CYP2D6、CYP2C19所代謝。注意合用。
藥物過量：
有關人體過量服用本品的資料有限。過量用藥的急性症狀表現為過強的藥理作用，表現為嚴重的頭痛、腹瀉、低血壓、心動過速，還有可能會有心律不齊。應注意觀察病人並給予輔助治療。由於西洛他唑與蛋白的結合率高，在血液透析和腹膜透析時不易被有效的去除。口服西洛他唑的LD50在小鼠和大鼠是>5.0g/kg,在狗是>2.0g/kg。
藥理毒理：
一、藥理作用
1．抗血小板作用
（1）體外(In Vitro)
·對於人體血小板可抑制由ADP、膠原、花生四烯酸、腎上腺素、凝血酶導致的血小板聚集。此外，還可抑制切應力誘導的血小板聚集。
·對於人體血小板可抑制由ADP、腎上腺素導致的血小板一次聚集，還有解離由誘導因子導致的血小板聚集塊的作用。
·抑制人體血小板中血栓素A2的產生。
·抑制人體血小板中血液凝固的促進活性。
（2）體內(In Vivo)
·用比格犬及豬進行口服給藥試驗，可抑制由ADP、膠原導致的血小板聚集。
·大鼠連續口服給藥，不減弱對ADP誘導的血小板聚集的抑制作用。
·慢性動脈閉塞症患者及腦梗死患者口服後，可抑制由ADP、膠原、花生四烯酸、腎上腺素等導致的血小板聚集。
·人體給藥後迅速產生血小板聚集抑制作用，連續服用也可維持效果而不減弱。
· 停用本品即可使被抑制的血小板聚集能隨本品血藥濃度的衰減而恢復到給藥前值，未發現反跳現象（聚集亢進）。
2．抗血栓作用
·可抑制因從靜脈向小鼠體內注入ADP、膠原而誘發的肺栓塞致死。
·可抑制因向犬的股動脈注入月桂酸鈉，而誘發的血栓性後肢循環不全的進展。
·可抑制將犬的股動脈置換為人工血管，而誘發的局部血栓栓塞症狀。
·可抑制豬頸動脈電刺激誘發的血栓形成。
·可減少家兔頸內動脈中注入花生四烯酸而出現的腦梗死域。
·可減少一過性腦缺血發作患者的發作次數。
3．血管擴張作用
·可鬆弛KCl、前列腺素F2α引起的犬離體股動脈、大腦中動脈及基底動脈的收縮。
·增加麻醉犬股動脈、椎動脈、頸總動脈及頸內動脈的血流量。
·增加麻醉犬及麻醉貓的腦皮質的血流量。
·增加未麻醉大鼠的腦皮質或丘腦下部的血流量。
·對慢性動脈閉塞症患者通過體積描記法可以觀察到踝關節、腓腸部組織血流量有所增加。進而，通過熱像法可以觀察到四肢皮膚溫度有所上升，皮膚血流量有所增加。
·通過氙吸入法發現本品可增加缺血性腦血管障礙患者的腦血流量。
4. 對血管細胞的作用
·抑制人的培養血管平滑肌中3H-胸腺嘧啶脫氧核苷的攝入。
·抑制用高半胱氨酸或脂多糖刺激人體的培養內皮細胞導致的乳酸脫氫酶漏出。
5. 作用機理
·本品可抑制家兔血小板中5-羥色胺的釋放，但不影響血小板對5-羥色胺、腺苷的攝取。另外，還可抑制血栓素A2導致的血小板聚集。
·本品通過選擇性地抑制血小板及血管平滑肌內的磷酸二酯酶Ⅲ（PDE3，cGMP-inhibited phosphodiesterase）的活性,發揮抗血小板作用及血管擴張作用。
·在培養的人體血管內皮細胞或前列腺素E1存在下，本品增強人血小板中血小板聚集的抑制作用。
·在前列環素或腺苷存在下，本品增強犬血小板中血小板聚集的抑制作用。
二、毒理研究
1．急性毒性
小白鼠、大白鼠口服西洛他唑LD50值均大於5g/kg，犬口服西洛他唑LD50值大於2g/kg。
2．亞急性·慢性毒性
犬的亞急性毒性試驗（口服13周）及慢性毒性試驗（口服52周），使用高劑量可發現左心室心內膜肥厚及冠狀動脈病變，安全劑量分別為30mg/kg/day、12mg/kg/day。在大鼠及猴中未發現心臟變化。在1周靜脈內給藥心臟毒性試驗中，在犬左心室心內膜、右心房心外膜及冠狀動脈可發現變化，而在猴中發現輕度的左心室內膜出血性變化。在其他的PDE抑制劑和血管擴張劑中，也發現對動物有心臟毒性，特別報導犬是一種容易發現心臟毒性的動物。
3．生殖毒性試驗
大鼠的妊娠及妊娠初期的給藥試驗，對交尾及受胎能力沒有影響，大白鼠的器官形成期的給藥試驗，在1g/kg/day劑量下異常胎仔數有輕度增加，但用日本家兔進行試驗未見有影響。大白鼠的圍產期及哺乳期的給藥試驗，在0.15g/kg/day以上劑量時有出生時體重低及死亡仔增多現象，但生育後發育良好。
4．抗原性
未見抗原性。
5．致突變性
用細菌及小白鼠骨髓細胞進行試驗未發現致突變性。
6．致癌性
用小白鼠及大白鼠進行試驗未發現致癌性。
三、一般藥理
除有鬆弛血管平滑肌作用、心率增快作用、心肌收縮力增強作用等循環系統作用外，幾乎未見其他作用。
藥代動力學：
1．血藥濃度
給健康成年男子空腹口服給藥1次0.1g時，血藥濃度迅速上升，服藥後3小時可達最高濃度763.9ng/mL。另外，血藥濃度的半衰期呈二室模型，α相為2.2小時，β相為18.0小時。另外，在血漿中可檢出，西洛他唑經脫水生成的OPC-13015及經羥基化而生成的OPC-13213等活性代謝物。
給健康成年男子空腹及飯後單次口服西洛他唑50mg時，飯後給藥的Cmax及AUCinf分別為空腹時的2.3倍及1.4倍。
給健康成年男子空腹及飯後單次口服西洛他唑50mg時，飯後給藥的Cmax及AUCinf分別為空腹時的2.3倍及1.4倍。
2．代謝酶
西洛他唑主要被肝微粒體中細胞色素P450的同功酶CYP3A4、其次被CYP2D6、CYP2C19所代謝（in vitro）。
3．蛋白結合率
西洛他唑:95%以上（in vitro、平衡透析法、0.1～6μg/mL）
活性代謝物OPC-13015:97.4%（in vitro、超濾法、1μg/mL）
活性代謝物OPC-13213:53.7%（in vitro、超濾法、1μg/mL）
4. 在腎功能障礙患者中的體內代謝
給重度腎功能障礙患者連續8天口服西洛他唑1天0.1g時，與健康成年人相比，西洛他唑的Cmax、AUC分別減少了29%、39%，而活性代謝產物OPC-13213的Cmax、AUC分別增加了173%、209%。在輕度及中度患者中未發現差異。
5． 在肝功能障礙患者中的體內代謝
給輕度及中度肝功能障礙患者單次口服西洛他唑0.1g時，血藥濃度與健康成人相比未發現差異。（西洛他唑的Cmax減少了7%、AUC增加了8%。）
6．分布
給雄性大鼠口服14C-西洛他唑時，給藥後1小時的最高分布臟器是胃，在肝、腎的分布也比血藥濃度高，在中樞神經系統的分布極低。
7．排泄
給雄性大鼠口服14C-西洛他唑時，至給藥後72小時的排泄率，尿中為42.7%，糞便中為61.7%。
8．通過胎盤及進入乳汁
用大鼠進行試驗，發現有進入胎盤及乳汁的現象。
專家點評
本品的抗血小板聚集作用成於阿司匹林、但價格昂貴，不良反應多。因此用本品完全取代阿司匹林是不明智的。本品可增加肢體血流量、改善末梢血液循環，抑制血栓形成。本品屬喹啉類衍生物，是治療穩定性間歇性跛行的新藥。它通過抑制細胞的磷酸二酯酶(特別是對PDEⅢ的抑制)來治療穩定性間歇性跛行。西洛他唑及其代謝物是cAMP-PDEⅢ抑制劑。抑制磷酸二酯酶活性和阻礙cAMP降解(和轉化)導致cAMP在血小板和血管內上升，抑制了血小板聚集和使血管擴張，防止血栓形成和血管阻塞，從而有效地治療並緩解“行走－疼痛－休息－緩解”的重複規律症狀。
