《表阿黴素的製備方法及其中間體》是浙江海正藥業股份有限公司於2013年7月2日申請的專利，該專利的公布號為CN105229019A，授權公布日為2016年1月6日，發明人是嚴偉、童萬增、王建平、楊偉強、錢宏冠。
《表阿黴素的製備方法及其中間體》提供了一種製備表阿黴素的方法及與諒方法相適應的中間體。所述製備方法可包括：使叔丁基二甲基氯矽梡與N-三氟乙醯基阿黴素反應獲得化合物1N-三氟乙醯基-14-O-叔丁基二甲基矽基阿黴素；氧化化合物1獲得化合物24’-酮-N-三氟乙醯基-14-O-叔丁基二甲基矽基阿黴素；還原化合物2獲得化合物3N-三氟乙醯基-14-O-叔丁基二甲基矽基表阿黴素；以及隨後由化合物3經脫保護和水解反應製備獲得表阿黴素。該發明的方法不僅成本低、反應步驟少、收率和產物純度高，而且還避免了傳統方法經由溴化反應時產生的嚴重污染。
2020年7月14日，《表阿黴素的製備方法及其中間體》獲得第二十一屆中國專利獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：表阿黴素的製備方法及其中間體
- 申請人：浙江海正藥業股份有限公司
- 申請日：2013年7月2日
- 申請號：2013800757299
- 公布號：CN105229019A
- 公布日：2016年1月6日
- 發明人：嚴偉、童萬增、王建平、楊偉強、錢宏冠
- 地址：浙江省台州市椒江區外沙路46號
- Int. Cl.：C07H15/22(2006.01)I
- 代理機構：北京邦信陽專利商標代理有限公司
- 代理人：黃澤雄、侯海燕
- PCT申請數據：PCT/CN2013/078672 2013.07.02
- PCT公布數據：WO2015/000132 ZH 2015.01.08
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,有益效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
表阿黴素屬於抗生素類抗腫瘤藥，其為阿黴素的同分異構體，作用機制是直接嵌入DNA核鹼對之間，干擾轉錄過程，阻止mRNA的形成，從而抑制DNA和RNA的合成。此外，它對拓樸異構酶II也有抑制作用。表阿黴素是一種細胞周期非特異性藥物，對多種移植性腫瘤均有效，在臨床上具有廣泛套用。
已知表阿黴素的化學合成方法中，起始物料大多是柔紅黴素，例如Farmitalia公司開發的由柔紅黴素為起始原料製備表阿黴素的方法（參見Suarato等的美國專利US4345068），該方法的核心是將柔紅黴素的4’-羥基氧化成酮，伴隨著光學中心的喪失，進行立體特異性還原，以所需構象得到表柔紅黴素（epi-daunorubicin），然後將表柔紅黴素的14-CH3-C（O）-片段溴化，得到14-CH2Br-C（O）-片段，再經水解反應得到HOCH2-C（O）-基團，從而製得表阿黴素。美國專利US5874550合成表阿黴素的方法中，亦採用了相同的起始物料——柔紅黴素。
但是，此類合成工藝都要先通過多步反應生成表柔紅黴素，再通過溴化、水解反應得到表阿黴素，不僅步驟繁多、收率低（質量收率約為22-27％），而且溴化反應產生的污染嚴重，對環境的破壞較大。因此，仍存在進一步開發能夠克服上述2013年之前技術缺陷的表阿黴素製備方法的需要。
發明內容
專利目的
《表阿黴素的製備方法及其中間體》的目的在於提供一種新的製備表阿黴素的方法及與該方法相適應的新的中間體，所述方法步驟簡單、收率高且環境友好，能夠克服上述2013年之前技術的缺陷。
技術方案
《表阿黴素的製備方法及其中間體》一方面提供了可用於製備表阿黴素的化合物1（N-三氟乙醯基-14-O-叔丁基二甲基矽基阿黴素，結構如下式所示）：
化合物1
進一步的，《表阿黴素的製備方法及其中間體》還提供了化合物1的製備方法，該方法包括：使用叔丁基二甲基氯矽烷作為保護劑，與N-三氟乙醯基阿黴素進行保護反應，從而獲得14位羥基被保護的化合物1。使用此高特異性的保護劑，可選擇性地保護N-三氟乙醯基-阿黴素的14位羥基，高轉化率地獲得目標產物。
上述保護反應的溫度優選為0～50℃，更優選20～30℃；該反應中，優選使用鹼性的縛酸劑，如咪唑（1，3-二氮雜-2，4-環戊二烯），吡啶或DMAP（4-二甲氨基吡啶）等有機鹼；優選反應在非質子溶劑中進行，如DMF（N，N-二甲基甲醯胺）、DMAC（N，N-二甲基乙醯胺）、DMSO（二甲基亞碸）、乙腈等。優選的，反應中使用分子篩以除去水分。
所述N-三氟乙醯基阿黴素可通過商業途徑購得，也可通過該領域已知的類似方法獲得，例如可採用類似於美國專利US2007142309中所描述的方法，由阿黴素醯化製得，具體反應步驟為：
在乾燥的、與水不混溶的非質子溶劑中，使醯化劑，優選為TFAA（三氟乙酸酐），與阿黴素混合反應，然後向體系中加入鹼性水溶液，在醯胺基酯的鹼性水溶液-有機溶液的兩相體系中，使所得醯胺基酯進一步溫和水解為N-三氟乙醯基阿黴素。其中，所述非質子溶劑優選為DCM（二氯甲烷）或氯仿，進一步優選為DCM。所述鹼性水溶液可為氨水或碳酸氫鈉水溶液，優選碳酸氫鈉水溶液。
《表阿黴素的製備方法及其中間體》另一方面提供了可用於製備表阿黴素的化合物2（4’-酮-N-三氟乙醯基-14-O-叔丁基二甲基矽基阿黴素，結構如下式所示）：
化合物2
進一步的，《表阿黴素的製備方法及其中間體》還提供了化合物2的製備方法，所述化合物2由化合物1氧化製得，該製備方法包括：
在非質子溶劑中，將所述的化合物1，先用被醯化劑活化的DMSO（二甲基亞碸）活化，再用1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯（DBN）處理，從而獲得化合物2。
氧化反應的溫度為-80℃～-20℃，優選為-70℃～-40℃，更優選-65℃～-60℃；所述醯化劑優選為TFAI（三氟乙醯基咪唑）、三氟醋酐或SOCl2；所述非質子溶劑包括但不限於：DMAA（N，N-二甲基丙烯醯胺）、DMAP（4-二甲氨基吡啶）、HMPA（六甲基磷醯三胺）、C1～C4的鹵代烴（如DCM、氯仿等）和C1～C4的烷基取代的芳烴（如苯，甲苯等）中的一種或多種，優選DCM。
根據《表阿黴素的製備方法及其中間體》的方法，該反應的總體質量收率可達90％以上。
《表阿黴素的製備方法及其中間體》另一方面還提供了以下可用於製備表阿黴素的化合物3（N-三氟乙醯基-14-O-叔丁基二甲基矽基表阿黴素，結構如下式所示）：
化合物3
進一步的，《表阿黴素的製備方法及其中間體》還提供了化合物3的製備方法，該方法包括：
使化合物2在還原劑的存在下還原。其中，所述還原劑為鹼金屬的硼氫化物或其衍生物，可由通式MHBL3表示，其中M選自Li、Na或K；L選自H、AlkO、AlkCOO或ArCOO，其中Alk為C1～C4的直鏈烷基，優選Me、Et或正丙基n-Pr；Ar為苯基或烷基取代的苯基，所述烷基優選C1～C4的直鏈烷基；優選還原劑為硼氫化鈉。
根據《表阿黴素的製備方法及其中間體》的方法，該反應的總體質量收率可達90％以上。
另一方面，《表阿黴素的製備方法及其中間體》還提供了一種表阿黴素的製備方法，所述方法包括化合物3經由脫保護反應生成N-三氟乙醯基表阿黴素，繼而轉變為表阿黴素的步驟。
其中，上述脫保護反應可在脫保護劑的存在下，在DCM或乙腈等非質子溶劑中進行，將化合物3的14位羥基保護基（CH3）3CSi（CH3）2-脫除，獲得N-三氟乙醯基表阿黴素。其中，所述脫保護劑選自四丁基氟化銨、氫氟酸或者氟化鉀，優選四丁基氟化銨。
優選的，所述脫保護反應以DCM為溶劑。
優選的，所述脫保護反應在室溫下進行。
N-三氟乙醯基表阿黴素轉變為表阿黴素的方法，可採用先保護14-OH、再依次脫去三氟乙醯基和14-OH保護基的方法，如US5874550所述；亦可採用一步水解的方法製得表阿黴素。
水解法中，水解反應在pH為10～13的鹼水溶液中進行，優選水解反應溫度為-10℃～40℃，更優選0℃～20℃，從而將N-三氟乙醯基表阿黴素水解獲得表阿黴素。
任選地，該方法還進一步包括使用該領域公知的方式使水解獲得的表阿黴素成鹽的步驟，所述鹽優選為鹽酸鹽。
在優選的方案中，所述製備表阿黴素的方法還包括由化合物2製備化合物3的步驟，該步驟包括使化合物2在還原劑的存在下還原。
其中，所述還原劑為鹼金屬的硼氫化物或其衍生物，可由通式MHBL3表示，其中M選自Li、Na或K；L選自H、AlkO、AlkCOO或ArCOO，其中Alk為C1～C4的直鏈烷基，優選Me、Et或正丙基n-Pr；Ar為苯基或烷基取代的苯基，所述烷基優選C1～C4的直鏈烷基；優選還原劑為硼氫化鈉；反應溫度為-70℃～0℃，優選-70℃～-40℃，更優選-70℃～-65℃。
優選的，該步驟產物不經純化而直接用於後續反應。
在進一步優選的方案中，所述製備方法還包括由化合物1氧化製備化合物2的步驟，該步驟包括在非質子溶劑中，用被醯化劑活化的DMSO（二甲基亞碸）活化，並用1，5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯（DBN）處理所述化合物1，從而獲得化合物2。
所述氧化反應的溫度為-80℃～-20℃，優選為-70℃～-40℃，更優選-65℃～-60℃；所述醯化劑優選為TFAI（三氟乙醯基咪唑）、三氟醋酐或SOCl2；所述非質子溶劑包括但不限於：DMAA（N，N-二甲基丙烯醯胺）、DMAP（4-二甲氨基吡啶）、HMPA（六甲基磷醯三胺）、鹵代烴（如DCM、氯仿等）和芳烴（如苯，甲苯等）中的一種或多種，優選DCM。
優選的，該步驟產物不經純化而直接用於後續反應。
在更進一步優選的方案中，所述製備方法還包括由N-三氟乙醯基阿黴素製備化合物1的步驟，該步驟包括：使用叔丁基二甲基氯矽烷作為保護劑，與N-三氟乙醯基阿黴素進行保護反應，從而獲得14位羥基被保護的化合物1。
上述保護反應的溫度為0～50℃，優選20～30℃；優選使用鹼性的縛酸劑，如咪唑（1，3-二氮雜-2，4-環戊二烯），吡啶或DMAP（4-二甲氨基吡啶）等有機鹼；優選反應在非質子溶劑中進行，如DMF（N，N-二甲基甲醯胺）、DMAC（N，N-二甲基乙醯胺）、DMSO（二甲基亞碸）、乙腈等。
優選的，該反應中使用分子篩以除去水分。
所述N-三氟乙醯基-阿黴素可通過商業途徑購得，也可通過該領域已知的類似方法製得。
優選的，該步驟產物不經純化而直接用於後續反應。
在更進一步優選的方案中，所述製備方法還包括由阿黴素製備N-三氟乙醯基阿黴素的步驟，該步驟包括：
在乾燥的、與水不混溶的非質子溶劑中，使醯化劑，優選為TFAA（三氟乙酸酐），與阿黴素混合反應，然後向體系中加入鹼性水溶液，在醯胺基酯的鹼性水溶液-有機溶液的兩相體系中，使所得醯胺基酯進一步溫和水解為N-三氟乙醯基阿黴素。
其中，所述非質子溶劑優選為DCM（二氯甲烷）或氯仿，進一步優選為DCM。所述鹼性水溶液可為氨水或碳酸氫鈉水溶液，優選碳酸氫鈉水溶液。優選的，該步驟產物不經純化而直接用於後續反應。
有益效果
《表阿黴素的製備方法及其中間體》的有益效果為：提供了新的製備表阿黴素的方法，以及與該方法相適應的中間體化合物。所述方法可以易得的阿黴素為原料，反應步驟少，且各步反應產物無需提純即可用於後續反應，反應收率和產物純度高，而且還避免了傳統方法經由溴化反應時產生的嚴重污染，能有效降低經濟成本與環境成本。
技術領域
《表阿黴素的製備方法及其中間體》屬於有機化合物合成領域，尤其涉及一種表阿黴素的製備方法，以及與該方法相適應的中間體。
權利要求
1.一種表阿黴素的製備方法，其特徵在於，所述方法包括以下步驟:（iv）使以下化合物3
化合物3
與脫保護劑反應，脫去該化合物的14位羥基保護基（CH3）3CSi（CH3）2-，獲得N-三氟乙醯基表阿黴素，然後再將N-三氟乙醯基表阿黴素轉化為表阿黴素。
2.如權利要求1所述的表阿黴素的製備方法，其特徵在於，在所述步驟（iv）中所述脫保護劑選自四丁基氟化銨、氫氟酸或者氟化鉀；所述脫保護反應的溶劑為二氯甲烷或乙腈。
3.如權利要求1所述的表阿黴素的製備方法，其特徵在於，在所述步驟（iv）中所述脫保護劑為四丁基氟化銨。
4.如權利要求1所述的表阿黴素的製備方法，其特徵在於，所述方法進一步包括以下步驟：
（iii）在還原劑的存在下還原以下化合物2，製得所述化合物3；
化合物2
其中，所述還原劑為鹼金屬的硼氫化物或其衍生物，通式為MHBL3，其中M＝Li、Na、K；L＝H﹑AlkO、AlkCOO、ArCOO，其中Alk為C1～C4的直鏈烷基；Ar為苯基或烷基取代的苯基。
5.如權利要求4所述的表阿黴素的製備方法，其特徵在於，在所述步驟（iii）中，所述Alk為Me、Et或n-Pr，所述烷基取代的苯基選自C1-C4的直鏈烷基取代的苯基，所述還原劑為硼氫化鈉。
6.如權利要求4所述的表阿黴素的製備方法，其特徵在於，所述方法進一步包括以下步驟：（ii）使以下化合物1
化合物1
在非質子溶劑中與被醯化劑活化的二甲亞碸反應，再用1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯處理，從而製得化合物2；其中，所述醯化劑選自三氟乙醯基咪唑、三氟乙酸酐或SOCl2。
7.如權利要求6所述的表阿黴素的製備方法，其特徵在於，所述步驟（ii）的反應溫度控制在-80℃～-20℃。
8.如權利要求6所述的表阿黴素的製備方法，其特徵在於，所述步驟（ii）的反應溫度控制在-70℃～-40℃。
9.如權利要求6所述的表阿黴素的製備方法，其特徵在於，所述方法進一步包括以下步驟：（i）使用叔丁基二甲基氯矽烷作為保護劑，與N-三氟乙醯基阿黴素進行反應，製得14位羥基被保護的所述化合物1。
10.如權利要求9所述的表阿黴素的製備方法，其特徵在於，所述步驟（i）的反應在縛酸劑的存在下進行，其中，縛酸劑選自咪唑、吡啶或4-二甲氨基吡啶；所述步驟（i）的反應溫度為0～50℃；所述步驟（i）的反應溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸或乙腈。
11.如權利要求9所述的表阿黴素的製備方法，其特徵在於，所述步驟（i）的反應溫度為20～30℃。
12.如權利要求1-11任一項所述的表阿黴素的製備方法，其特徵在於，所述步驟（iv）中N-三氟乙醯基表阿黴素轉化為表阿黴素的過程採用水解反應的方式進行。
13.如權利要求12所述的表阿黴素的製備方法，其特徵在於，所述水解反應在pH為10～13的鹼性水溶液中進行；所述水解反應的溫度為-10℃～40℃。
14.如權利要求12所述的表阿黴素的製備方法，其特徵在於，所述水解反應的溫度為0℃～20℃。
15.化合物1，結構如下所示：
化合物1
如權利要求15所述的化合物1的製備方法，其特徵在於，所述方法包括：使用叔丁基二甲基氯矽烷保護N-三氟乙醯基阿黴素的14位羥基，製得所述化合物1。
17.如權利要求16所述的製備方法，其特徵在於，所述反應在縛酸劑的存在下進行；其中，縛酸劑選自咪唑、吡啶或4-二甲氨基吡啶。
18.如權利要求17所述的製備方法，其特徵在於，反應溫度為0～50℃，反應溶劑選自N,N-二甲基甲醯胺或N,N-二甲基乙醯胺、二甲基亞碸或乙腈。
19.如權利要求17所述的製備方法，其特徵在於，反應溫度為20～30℃。
20.如權利要求17所述的製備方法，其特徵在於，所述N-三氟乙醯基阿黴素由阿黴素醯化製得；其中所用醯化劑為三氟乙酸酐，醯化反應所用溶劑為二氯甲烷或氯仿。
21.化合物2，結構如下所示：
化合物2
22.權利要求21所述化合物2的製備方法，其特徵在於，所述方法包括：在非質子溶劑中，使權利要求6所述的化合物1與被醯化劑活化的二甲亞碸反應，再用1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯處理從而獲得化合物2。
23.如權利要求22所述化合物2的製備方法，其特徵在於所述醯化劑選自三氟乙醯基咪唑、三氟乙酸酐或SOCl2；反應溫度為-80℃～-20℃。
24.如權利要求22所述化合物2的製備方法，其特徵在於反應溫度為-70℃～-40℃。
25.如權利要求22所述的方法，其特徵在於，所述非質子溶劑選自N,N-二甲基丙烯醯胺、4-二甲氨基吡啶、六甲基磷醯三胺、C1～C4的鹵代烴和C1～C4的烷基取代的芳烴中的一種或多種。
26.如權利要求25所述的方法，其特徵在於，所述非質子溶劑為二氯甲烷。
27.化合物3，結構如下所示：
化合物3
28.如權利要求27所述化合物3的製備方法，其特徵在於，所述方法包括：還原權利要求11所述的化合物2以製得所述的化合物3；其中，所用還原劑為鹼金屬的硼氫化物或其衍生物，通式為MHBL3，其中M＝Li、Na、K；L＝H﹑AlkO、AlkCOO、ArCOO，其中Alk為C1～C4的直鏈烷基；Ar為苯基或烷基取代的苯基。
29.如權利要求28所述化合物3的製備方法，其特徵在於，其中所述Alk為Me、Et或n-Pr，所述烷基取代的苯基選自C1-C4的直鏈烷基取代的苯基；所述還原劑為硼氫化鈉。
實施方式
《表阿黴素的製備方法及其中間體》實施例中的原料阿黴素和試劑均為市售產品。
實施例1：N-三氟乙醯基阿黴素的合成
（a）將5克阿黴素混懸在200毫升DCM中並冷卻到0℃，攪拌並且在30分鐘內緩慢滴加8毫升DCM與15毫升三氟乙酸酐的混合液，完畢後攪拌反應30分鐘；
（b）在0℃下，向得到的混合液中加入甲醇，攪拌30分鐘，升溫至室溫；
（c）向混合液中加入200毫升的飽和碳酸氫鈉，在室溫下攪拌10小時以進行水解反應；
（d）在完成水解以後（根據HPLC監測），分離有機層，將有機相脫水後減壓濃縮至乾，得到油狀物，稱重為6克，HPLC測得其中N-三氟乙醯基阿黴素的色譜純度為93％，全部直接用於以下實施例的反應（無需進一步提純，以下實施例中亦同）。
實施例2：N-三氟乙醯基-14-O-叔丁基二甲基矽基阿黴素（化合物1）的製備
（a）加入50毫升的DMF溶解實施例1所得濃縮物，再加入5克乾燥好的分子篩和1克的咪唑，攪拌，溶解；
（b）在25℃下向以上所得混合物中加入1.5克叔丁基二甲基氯矽烷和10毫升DMF的混合溶液，反應6小時；
（c）向反應液中加入200毫升的DCM以及pH為2.0的100毫升HCl水溶液，攪拌分液。有機相再用100毫升水洗，分離有機層，脫水後將有機相減壓濃縮，濃縮至乾後得到固體6.0克，HPLC測得其中N-三氟乙醯基-14-O-叔丁基二甲基矽基阿黴素的色譜純度為91％。
全部直接用於下面實施例3的反應。
1H-NMR（400MHZ，DMSO）：0.05（t，7H）；0.88（s，9H）；1.12（d，3H）；1.46（dd，1H）；2.05-2.11（dd，2H）；2.18（d，1H）；2.89（t，1H）；3.01-3.06（d，1H）；3.51（d，1H）；3.99（s，4H）；4.21（d，1H）；4.84（d，2H）；5.0（d，1H）；5.25（s，1H）；5.49（s，1H）；7.65（t，1H）；7.92（d，2H）；9.10（d，1H）；13.28（s，1H）；14.05（s，1H）
實施例3：4’-酮-N-三氟乙醯基-14-O-叔丁基二甲基矽基阿黴素（化合物2）的製備
（a）在攪拌下將DCM100毫升和DMSO5毫升混合，並且降溫至-60℃，然後加入5毫升的三氟乙酸酐和10毫升DCM的混合液，攪拌15分鐘；
（b）將實施例2獲得的6.0克N-三氟乙醯基-14-O-叔丁基二甲基矽基阿黴素與50毫升DCM混合，然後滴加至步驟（a）得到的混合液中，滴加時間為30分鐘，滴加過程中控制溫度為-65℃～-60℃，滴加完畢後繼續在-65℃～-60℃下反應45分鐘；
（c）加入DBN溶液5毫升，繼續在-65℃～-60℃下反應10分鐘；
（d）加入3毫升冰醋酸中和反應液，然後加入100毫升的水，攪拌並分液，再用100毫升水洗一次，分離出有機相，脫水；
（e）減壓濃縮後，得到油狀物5.7克，HPLC測得其中的4’-酮-N-三氟乙醯基-14-O-叔丁基二甲基矽基阿黴素色譜純度為85％，直接用於以下實施例4的反應。
1H-NMR（400MHZ，DMF）：0.05（t，6H）；0.82（s，9H）；1.14（d，3H）；1.56（dd，1H）；2.10-2.18（m，2H）；2.28-2.32（d，1H）；2.93（d，1H）；3.06-3.11（d，1H）；3.58（d，1H）；4.0（s，3H）；4.25-4.3（dd，1H）；4.90（s，2H）；5.05（d，1H）；5.30（d，1H）；5.56（s，1H）；7.61（d，1H）；7.84（m，2H）；9.03（d，1H）13.20（s，1H）；14.15（s，1H）
實施例4：N-三氟乙醯基-14-O-叔丁基二甲基矽基表阿黴素（化合物3）的製備
（a）將實施例3得到的5.7克酮產物用80毫升無水甲醇和40毫升DCM攪拌溶解，然後降溫到-70℃～-65℃。
（b）將0.1克硼氫化鈉以35毫升無水乙醇溶解後，加到反應液中，加入時間為5分鐘，溫度控制在-70℃～-65℃，攪拌反應30分鐘；
（c）將反應液加入到150毫升DCM和100毫升pH為3的鹽酸溶液的混合液中，攪拌，分液，所得有機相用純水150毫升洗滌兩次，將有機相脫水乾燥；
（d）濃縮後得到油狀物，稱重為5.4克，HPLC測得其中N-三氟乙醯基-14-O-叔丁基二甲基矽基表阿黴素的色譜純度為75％，直接用於以下實施例5的反應。
1H-NMR（400MHZ，DMSO）：0.04（t，7H）；0.88（s，9H）；1.13（d，3H）；1.47（dd，1H）；2.06-2.13（dd，2H）；2.19（d，1H）；2.92（t，1H）；3.01-3.06（d，1H）；3.52（d，1H）；3.99（s，4H）；4.23（d，1H）；4.84（d，2H）；4.94（s，1H）；5.25（s，1H）；5.49（s，1H）；7.65（t，1H）；7.92（d，2H）；9.10（d，1H）；13.28（s，1H）；14.05（s，1H）
實施例5：N-三氟乙醯基表阿黴素的製備
（a）將5.4克N-三氟乙醯基-14-O-叔丁基二甲基矽基表阿黴素用DCM150毫升攪拌溶解後，再加入四丁基氟化銨5克，在室溫下反應4小時，反應完全後，向反應液中加入100毫升水，攪拌，分液，脫水；
（b）濃縮後得到固體5.3克，再通過矽膠來純化得到的固體，收集HPLC色譜大於98.5％的液體；
（c）收集液濃縮至乾，得到固體3.0克，HPLC測得其中N-三氟乙醯基表阿黴素的色譜純度為99％，直接用於以下實施例6的反應。
實施例6：表阿黴素鹽酸鹽的製備
（a）配製pH為13的NaOH水溶液120毫升，降溫至0℃後，加入已經溶解在30毫升甲醇中的3.0克N-三氟乙醯基表阿黴素，於0℃攪拌反應約1小時，用鹽酸溶液中和至pH4後，通過濃縮得到小體積的料液，然後加入至150毫升的丙酮中，在室溫下攪拌2小時後，過濾，得到2.0克固體表阿黴素鹽酸鹽（其色譜純度為98.5％）。
以阿黴素計，《表阿黴素的製備方法及其中間體》實施例1-6由阿黴素製備表阿黴素的總體質量收率為2.0/5*100％＝40％。
1H-NMR（400MHZ，H2O）：1.4（t，3H）；1.95-2.04（m，2H）；2.25-2.35（dd，2H）；2.6（d，1H）；2.9（d，1H）；3.4-3.51（m，2H）；3.87（s，3H）；3.99-4.06（m，1H）；4.76（s，1H）；4.8-4.91（dd，2H）；5.4（s，1H）；7.3（m，2H）；7.6（t，1H）。
榮譽表彰
2020年7月14日，《表阿黴素的製備方法及其中間體》獲得第二十一屆中國專利獎優秀獎。
