《一種鹽酸表柔比星凍乾粉針及其製備方法》是山東新時代藥業有限公司於2012年12月31日申請的專利，該專利的申請號為2012105947441，公布號為2013年4月3日，公布日為CN103006586A，發明人是趙志全、石其德、孫建合。該專利屬於醫藥製劑技術領域。
《一種鹽酸表柔比星凍乾粉針及其製備方法》提供了一種鹽酸表柔比星的凍乾粉針劑及其製備方法。該發明在鹽酸表柔比星凍乾粉針製備過程中採用甘露醇作為支撐劑，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調節藥液的pH值在4.5～6.0之間，抑制了主藥的水解，提高了主藥的穩定性，將預凍溫度控制在-40℃以下，凍乾過程中升華溫度控制在-15℃，以改善藥物的穩定性。該發明得到一種穩定的鹽酸表柔比星凍乾粉針劑，該粉針劑避免了原研製劑中乳糖的過敏性及防腐劑羥苯甲酯對人體的危害，提高了產品的安全性。
2020年7月，《一種鹽酸表柔比星凍乾粉針及其製備方法》獲得第二十一屆中國專利銀獎。
基本介紹
- 中文名：一種鹽酸表柔比星凍乾粉針及其製備方法
- 類別：發明專利
- 公布號：CN103006586A
- 公布日：2013年4月3日
- 申請號：2012105947441
- 申請日：2012年12月31日
- 申請人：山東新時代藥業有限公司
- 地址：山東省臨沂市費縣北外環路1號
- 發明人：趙志全、石其德、孫建合
- Int.Cl.：A61K9/19（2006.01）I、A61K31/704（2006.01）I、A61K47/26（2006.01）I、A61P35/00（2006.01）I、A61P31/00（2006.01）I
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,有益效果,權利要求,技術領域,實施方式,實施例1,實施例2,實施例3,試驗例,榮譽表彰,
專利背景
表柔比星是阿黴素的同分異構體，作用機制是直接嵌入DNA鹼基對之間，干擾轉錄過程，阻止mRNA的形成，從而抑制DNA和RNA的合成。此外，鹽酸表柔比星對拓樸異構酶Ⅱ也有抑制作用，為一細胞周期非特異性藥物，對多種移植性腫瘤均有效。與阿黴素相比，療效相等或略高，但對心臟的毒性較小。
2012年12月之前國內外上市的鹽酸表柔比星均為注射劑，有凍乾粉針（規格10毫克和50毫克）和注射液，注射液滅菌和長期存放期間易降解，市場常用劑型為凍乾粉針劑。
注射用鹽酸表柔比星未見有製劑專利，原研處方為鹽酸表柔比星、乳糖、羥苯甲酯，乳糖為賦形劑，羥苯甲酯為防腐劑，按此工藝製備的樣品，存在以下問題：
①所用賦形劑為乳糖，但2012年12月之前全球尚無注射級別的乳糖。乳糖從牛奶中提取，含多種微量蛋白，易使人過敏，導致腹瀉、嘔吐、發熱等不良反應，特別是亞洲人群更易過敏。藥品生產企業大多將乳糖精製後用做注射劑輔料，但仍存在一定的安全隱患，中國國家食品藥品監督管理局對乳糖用於注射劑持謹慎態度。
②所用防腐劑為羥苯甲酯，中國藥典2010年版已明確規定，防腐劑禁用於靜脈用藥，原因是防腐劑靜脈用藥會對人造成器質性傷害。注射用鹽酸表柔比星不用羥苯甲酯做防腐劑，長期存放期間亦能保持產品的無菌性，故該專利申請中，不使用羥苯甲酯。
針對市售品存在的以上問題，《一種鹽酸表柔比星凍乾粉針及其製備方法》用甘露醇為賦形劑，生產過程中嚴格無菌控制，產品長期放置無菌性和穩定性均能達到質量標準要求，有效避免了乳糖及羥苯甲酯對人體的潛在危險，提高了產品的安全性。
發明內容
專利目的
《一種鹽酸表柔比星凍乾粉針及其製備方法》提供一種鹽酸表柔比星注射用凍乾粉針藥用製劑。凍乾粉針是在真空低溫的環境下製備而成的粉末狀注射劑，所得的產品質地疏鬆，復溶迅速，水分含量低，避免了藥物長期存放遇水降解的潛在風險，貨架期內產品質量穩定。經過大量試驗摸索，我們發現採用甘露醇替代乳糖作為賦形劑，並且不再使用羥苯甲酯做防腐劑，產品質量穩定，貨架期內本品質量與國外原研製劑及國內上市製劑未有明顯差異，規避了乳糖易使過敏的風險，同時避免了羥苯甲酯對人體的傷害，大大提高了患者的用藥安全性，取得了意想不到的技術效果。
技術方案
《一種鹽酸表柔比星凍乾粉針及其製備方法》所提供的技術方案如下：
《一種鹽酸表柔比星凍乾粉針及其製備方法》提供的鹽酸表柔比星凍乾粉針劑，優選的配方組成為：
鹽酸表柔比星 | 賦形劑 | pH調節劑調 | 注射用水 |
10克 | 20克～100克 | pH至4.5～6.0 | 加至1000毫升 |
凍乾共製成1000瓶 | |||
其中賦形劑為甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、氯化鈉中的一種或多種，優選為甘露醇；pH值調節劑為氫氧化鈉、鹽酸的一種。
如上表所述的處方，按照如下的製備工藝：
（1）稱取處方量鹽酸表柔比星、賦形劑，溶於約60%配製體積的注射用水中，加入0.1%（w/v）針用活性炭，攪拌20分鐘，脫炭過濾至藥液澄清。
（2）加注射用水至全量，攪拌均勻，調節pH值至4.5~6.0，藥液經0.22微米的微孔濾膜除菌過濾後罐裝於西林瓶中，半加塞，放入凍乾箱中；
（3）開啟凍乾機，將凍乾擱板降至-40℃~-50℃，待產品溫度降至-40℃，保溫約2~5小時；開始抽真空，然後逐步提高擱板溫度至-15℃，保持20~40小時；再次提高擱板溫度至40℃，保持2~4小時，真空度維持在0~10帕，直至製品水分合格凍乾結束，全加塞出箱；軋鋁蓋，檢驗，包裝，即得。
《一種鹽酸表柔比星凍乾粉針及其製備方法》經過影響因素試驗表明質量穩定，完全達到車間規模化生產的工藝質量要求。
有益效果
《一種鹽酸表柔比星凍乾粉針及其製備方法》的有益效果：
（1）《一種鹽酸表柔比星凍乾粉針及其製備方法》所述的鹽酸表柔比星凍乾粉針採用甘露醇為賦形劑，無防腐劑成分，相對市售產品而言，避免了乳糖的過敏性及防腐劑羥苯甲酯對人體的危害，提高了用藥的安全性。
（2）藥物的穩定性好，復溶性良好。
（3）製備過程適合工業化生產。
權利要求
1.一種注射用鹽酸表柔比星凍乾粉針劑，其特徵在於含有活性成分鹽酸表柔比星和藥
學上可接受的賦形劑，所述賦形劑是甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、葡萄糖、氯化鈉中的一種或多種，其組分如下：
鹽酸表柔比星 | 賦形劑 | pH調節劑調 | 注射用水 |
10克 | 20克～100克 | pH至4.5～6.0 | 加至1000毫升 |
所述產品其製備方法如下：
（1）稱取處方量鹽酸表柔比星、賦形劑，溶於約60%配製體積的注射用水中，加入0.1%（w/v）針用活性炭，攪拌20分鐘，脫炭過濾至藥液澄清；
（2）加注射用水至全量，攪拌均勻，調節pH值至4.5~6.0，藥液經0.22微米的微孔濾膜除菌過濾後罐裝於西林瓶中，半加塞，放入凍乾箱中；
（3）開啟凍乾機，將凍乾擱板降至-40℃~-50℃，待產品溫度降至-40℃，保溫約2~5小時；開始抽真空，然後逐步提高擱板溫度至-15℃，保持20~40小時；再次提高擱板溫度至40℃，保持2~4小時，真空度維持在0~10帕，直至製品水分合格凍乾結束，全加塞出箱；軋鋁蓋，檢驗，包裝，即得。
2.根據權利要求1所述的鹽酸表柔比星凍乾粉針劑，其特徵在於所述的賦形劑為山梨醇或甘露醇。
3.權利要求1或2所述的鹽酸表柔比星凍乾粉針劑，其特徵在於所述的賦形劑為甘露醇。
4.權利要求1所述的鹽酸表柔比星凍乾粉針劑，其特徵在於活性成分與賦形劑的重量比為1:2～1:10。
技術領域
《一種鹽酸表柔比星凍乾粉針及其製備方法》屬於醫藥製劑技術領域。涉及新的醫藥製劑，特別是注射用鹽酸表柔比星凍乾粉針製劑及其製備方法。
實施方式
實施例1
注射用鹽酸表柔比星凍乾粉的製備：
鹽酸表柔比星 | 甘露醇 | 0.1摩爾/升的鹽酸/氫氧化鈉溶液 | 注射用水 |
10克 | 20克 | 適量 | 加至1000毫升 |
製備工藝：
稱取處方量的鹽酸表柔比星、甘露醇，溶於約60%配製體積的注射用水中，按質量體積比加入0.1%（w/v）針用活性炭，攪拌20分鐘，脫炭過濾至藥液澄清。
加注射用水至全量，攪拌均勻，用預先配製好的0.1摩爾/升的鹽酸/氫氧化鈉溶液調節pH值至4.5，藥液依次經過0.45微米及0.22微米的微孔濾膜過濾，濾液經過檢測後灌裝於西林瓶中，每瓶灌裝約1毫升，半加塞，放入凍乾箱中。
凍乾：開啟凍乾機，將凍乾擱板降至-40℃~-50℃，待產品溫度降至-40℃，預凍保溫約2小時；開始抽真空，然後逐步提高溫度至-15℃，緩慢升溫真空乾燥20小時；再次提高擱板溫度至40℃，保持2小時，真空度維持在0~10帕，直至製品水分合格凍乾結束，全加塞出箱；軋鋁蓋，檢驗，包裝，即得。
實施例2
注射用鹽酸表柔比星凍乾粉的製備
鹽酸表柔比星 | 甘露醇 | 0.1摩爾/升的鹽酸/氫氧化鈉溶液 | 注射用水 |
10克 | 50克 | 適量 | 加至1000毫升 |
製備工藝：
稱取處方量的鹽酸表柔比星、甘露醇，溶於約60%配製體積的注射用水中，按質量體積比加入0.1%（w/v）針用活性炭，攪拌20分鐘，脫炭過濾至藥液澄清。
加注射用水至全量，攪拌均勻，用預先配製好的0.1摩爾/升的鹽酸/氫氧化鈉溶液調節pH值至5.2，藥液依次經過0.45微米及0.22微米的微孔濾膜過濾，濾液經過檢測後灌裝於西林瓶中，每瓶灌裝約1毫升，半加塞，放入凍乾箱中。
凍乾：開啟凍乾機，將凍乾擱板降至-40℃~-50℃，待產品溫度降至-40℃，預凍保溫約4小時；開始抽真空，然後逐步提高溫度至-15℃，緩慢升溫真空乾燥30小時；再次提高擱板溫度至40℃，保持3小時，真空度維持在0~10帕，直至製品水分合格凍乾結束，全加塞出箱；軋鋁蓋，檢驗，包裝，即得。
實施例3
注射用鹽酸表柔比星凍乾粉的製備
鹽酸表柔比星 | 甘露醇 | 0.1摩爾/升的鹽酸/氫氧化鈉溶液 | 注射用水 |
10克 | 100克 | 適量 | 加至1000毫升 |
製備工藝：
稱取處方量的鹽酸表柔比星、甘露醇，溶於約60%配製體積的注射用水中，按質量體積比加入0.1%（w/v）針用活性炭，攪拌20分鐘，脫炭過濾至藥液澄清。
加入注射用水至全量，攪拌均勻，用預先配製好的0.1摩爾/升的鹽酸/氫氧化鈉溶液調節pH值至6.0，藥液依次經過0.45微米及0.22微米的微孔濾膜過濾，濾液經過檢測後灌裝於西林瓶中，每瓶灌裝約1毫升，半加塞，放入凍乾箱中。
凍乾：開啟凍乾機，將凍乾擱板降至-40℃~-50℃，待產品溫度降至-40℃，預凍保溫約5小時；開始抽真空，然後逐步提高溫度至-15℃，緩慢升溫真空乾燥40小時；再次提高擱板溫度至40℃，保持4小時，真空度維持在0~10帕，直至製品水分合格凍乾結束，全加塞出箱；軋鋁蓋，檢驗，包裝，即得。
試驗例
將實施例1、2、3與國產注射用鹽酸表柔比星（浙江海正藥業）和原研產品（美國輝瑞製藥）。
表1是加速試驗對注射用表柔比星的的影響。
檢查項目 | 實施例1 | 實施例2 | 實施例3 | 國產參比對照藥 | 原研參比對照藥 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
0個月 | 含量（%） | 99.5 | 99.0 | 99.2 | 98.0 | 99.8 |
有關物質（%） | 0.09 | 0.09 | 0.11 | 0.09 | 0.10 | |
澄清度 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | 澄清 | |
可見異物 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
不溶性微粒 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
1個月 | 含量（%） | 99.3 | 99.2 | 99.1 | 98.2 | 100.3 |
有關物質（%） | 0.10 | 0.11 | 0.13 | 0.09 | 0.13 | |
澄清度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
可見異物 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
不溶性微粒 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
無菌 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
2個月 | 含量（%） | 99.3 | 99.1 | 99.3 | 98 | 99.5 |
有關物質（%） | 0.12 | 0.12 | 0.15 | 0.11 | 0.21 | |
澄清度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
可見異物 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
不溶性微粒 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
無菌 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
3個月 | 含量（%） | 99.2 | 99.0 | 99.0 | 97.7 | 99.5 |
有關物質（%） | 0.16 | 0.17 | 0.19 | 0.14 | 0.30 | |
澄清度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
可見異物 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
不溶性微粒 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
無菌 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
6個月 | 含量（%） | 99.1 | 98.9 | 99.0 | 97.5 | 99.2 |
有關物質（%） | 0.28 | 0.25 | 0.28 | 0.18 | 0.52 | |
澄清度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
可見異物 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
不溶性微粒 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
無菌 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
表2是長期試驗對注射用鹽酸表柔比星的影響
檢查項目 | 實施例1 | 實施例2 | 實施例3 | 國產參比對照藥 | 原研參比對照藥 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
0個月 | 含量（%） | 99.5 | 99.0 | 99.2 | 98.0 | 99.8 |
有關物質（%） | 0.09 | 0.09 | 0.11 | 0.09 | 0.10 | |
澄清度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
可見異物 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
不溶性微粒 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
無菌 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
3個月 | 含量（%） | 99.3 | 99.0 | 99.2 | 98.1 | 99.7 |
有關物質（%） | 0.10 | 0.11 | 0.11 | 0.09 | 0.17 | |
澄清度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
可見異物 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
不溶性微粒 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
無菌 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
6個月 | 含量（%） | 99.2 | 99.2 | 99.1 | 98.2 | 99.5 |
有關物質（%） | 0.14 | 0.15 | 0.17 | 0.12 | 0.25 | |
澄清度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
可見異物 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
不溶性微粒 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
無菌 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
12個月 | │含量（%） | 99.0 | 99.1 | 99.2 | 98.0 | 99.3 |
有關物質（%） | 0.19 | 0.2 | 0.22 | 0.16 | 0.37 | |
澄清度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
可見異物 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
不溶性微粒 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
無菌 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
24個月 | 含量（%） | 99.3 | 99.1 | 99.0 | 98.1 | 99.4 |
有關物質（%） | 0.19 | 0.2 | 0.22 | 0.16 | 0.37 | |
澄清度 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
可見異物 | 合格 | 合格 | 合格 | 不合格 | 不合格 | |
不溶性微粒 | 合格 | 合格 | 合格 | 不合格 | 合格 | |
無菌 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | 合格 | |
加速實驗和長期實驗的數據對比表明，實施例1、2、3改用甘露醇為賦形劑，並且不含羥苯甲酯，所得產品質量穩定，與原研製劑和國內上市製劑相比，質量及穩定性無明顯差異。
榮譽表彰
2020年7月，《一種鹽酸表柔比星凍乾粉針及其製備方法》獲得第二十一屆中國專利銀獎。
