《表達miR-199*的脂肪MSC用於原發性肝癌靶向治療的研究》是依託浙江大學，由樓國華擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：表達miR-199*的脂肪MSC用於原發性肝癌靶向治療的研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：樓國華
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
原發性肝細胞肝癌(HCC)的放化療敏感性差，探索有效的HCC新型靶點是其基因治療的關鍵點。miR-199a*與HCC的關係日益受到關注, HCC的發生髮展伴隨其低表達，而外源導入miR-199a*則可抑制肝癌細胞增殖；另發現其還可抑制HCV複製，而HCV持續感染與肝癌相關，因此其有望作為肝癌防治的新靶點。基因治療的另一關鍵問題是載體選擇，間充質幹細胞(MSCs)作為一類新型的基因治療運載系統具有高效、安全、腫瘤靶向性等諸多優點。表達特定抗癌基因的骨髓MSC用於腫瘤靶向治療已取得了一些進展。而成體脂肪MSC(AMSC)作為一類可重複獲取、供者不適度低的幹細胞將更具前景。我們已發現導入miR-199a*的AMSC可有效抑制肝癌細胞增殖，因此本項目擬進一步明確AMSC-miR-199*在體內外的抗腫瘤和抗病毒療效和機制，從而為臨床套用表達miR-199*的AMSC進行肝癌靶向治療提供理論依據。
結題摘要
原發性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是人類常見的惡性腫瘤之一，WHO發表的《全球癌症報告2014》指出我國肝癌死亡占全球肝癌死亡人數的51%。其化療敏感性差、侵襲性強，導致復發率極高，5年病死率更是超過90％，因此明確肝癌治療新靶點，探索抗腫瘤或化療增敏的新策略意義重大。而MiR-199*與HCC的發生髮展關係密切，在臨床肝癌病例中其往往表現為低表達，近年來的體外研究也顯示外源性的導入miR-199*可有效抑制HCC的增殖。同時有報導顯示其還可抑制HCV的複製，在因C肝而導致的HCC中發揮重要的作用，因此其有望作為肝癌防治的新靶點。但是要實現miRNA的臨床套用，安全高效的體內運載體系開發亦是重要因素。間充質幹細胞(MSCs)作為一類新型的基因治療運載系統具有高效、安全、腫瘤靶向性等諸多優點。其中成體脂肪MSC(AMSC)作為一類可重複獲取、供者不適度低的幹細胞將更具前景。本課題通過轉染miR-199*的表達質粒至AMSC，結果顯示其不僅不影響AMSC的分化潛能，並且其所分泌的exosome中miR-199*的含量較其它miRNA要高2-3倍，是較好的miR-199*載體。而且其分泌的exosome可實現體外的細胞間傳輸，對C肝模型的受體細胞JC1-Huh7.5.1中的HCV可起到極好的抑制效果。另外在抗肝癌方面，攜帶miR-199*的exosome可經旁分泌的方式進入肝癌細胞，並通過抑制原癌基因Yap1而有效促進DNA損傷類藥物5-FU的化療增敏效應。在荷瘤小鼠的體內實驗中，通過瘤內注miR-199*-Exo也可有效提升5-FU的化療效果。項目有望為HCV相關肝肝癌治療提供一個新思路、開闢一條新途徑，建立一種臨床可行的 、有效的治療新方法。
