血-腦屏障

血-腦屏障：早在1885年有人發現，靜脈注射苯胺染料後，全身組織均被染色，但腦卻不染色，以後的研究表明許多藥物和物質都不易從血液中進入腦實質中去，這種現象稱為血—腦屏障。

基本介紹

• 中文名：血-腦屏障
• 外文名：blood-brain barrier bbb
• 科室：神經外科

一、概述：

學術界認為血腦屏障是由兩層膜和其間的細胞漿所構成。系腦屏障的組成部分之一。腦、脊髓各毛細血管壁的相鄰內皮細胞間以牢固的結合方式彼此相連，這樣可以阻止某些有害成分進入腦組織內，以利於腦、脊髓的物質代謝。由於有屏障作用，故名。某些感染性疾病、中毒等可破壞血-腦的屏障作用，而造成腦損害，出現相應的臨床表現。

血-腦屏障：是血液與腦組織之間的屏障，可限制物質在血液和腦組織之間的自由交換。可防止有害物質進入腦組織，對腦、脊髓起到保護作用。毛細血管的內皮、基底膜和星狀膠質細胞的血管周足等，可能就是血腦屏障的形態學基礎。

二、解剖結構：

血-腦屏障一種特殊的解剖結構，一般認為由軟腦膜、脈絡叢、腦血管和星狀膠質組織所組成。它能防止毒素及其他有害物質進入腦內損害神經細胞，同時又能保證輸送腦代謝所需物質的進入和代謝產物的排出，使內環境相對穩定，以維持神經細胞的正常功能。

血-腦屏障：是隔開血液和腦組織、腦脊液的解剖功能結構。實質上它是指血液與腦細胞、血液與腦脊液及腦脊液與腦細胞之間的三個屏障。血腦屏障的生理、解剖基礎：一是中樞神經系統的毛細血管內皮細胞間連線比較緊密、細胞之間僅有少數或沒有微孔，二是比其他部位毛細血管壁多一層星形膠質細胞，三是間質液中蛋白質含量比其他部位少。這些特徵使其具有半透膜性質，因而營養物質可以通過血腦屏障，代謝產物亦可由腦細胞轉移到血液中去。外源化學物較少進入腦組織，對中樞神經系統起保護作用。化學物質的進入與其脂/水分配係數、蛋白質結合率、解離度有關。然而病理情況下血腦屏障通透性可以增加，細菌毒和外源化學物則可以進入腦組織產生毒作用。因胎兒和嬰幼兒血腦屏障發育不完全，有些化學物對他們的毒性更為顯著。

三、血-腦屏障的生理機能：

血-腦屏障是限制物質在血液和腦組織之間自由交換的結構。以腦毛細血管無孔的內皮，完整而連續的基膜和星狀膠質細胞的血管周足等結構為基礎，對不同的物質有不同的通透性。如對脂溶性物質、O2、CO2和某些麻醉藥等易於通過，而對水溶性物質則通透性有很大差別，如對葡萄糖、胺基酸通透性較高，而對甘露醇、蔗糖和某些離子則通透性很低、甚至不能通過。但腦內某些部位，如松果腺和垂體後葉等處無血-腦屏障存在，故該處的毛細血管壁通透性較高。屏障的存在對保持腦組織周圍的內環境穩定和防止血液中有害物質進入腦組織有重要意義。也有人將腦脊液與腦之間，血液與腦之間和血液與腦脊液之間存在的屏障統稱為“血-腦屏障”。

四、血-腦屏障的功能：

腦是血流量較大的器官，但是藥物在腦組織中的濃度一般較低，這是由於血腦屏障所致。在組織學上血腦屏障是血-腦、血-腦脊液及腦脊液-腦三種屏障的總稱，實際上能阻礙藥物穿透的主要是前兩者。腦中毛細血管內皮細胞間緊密連線，基底膜外還有一層星狀細胞包圍，藥物較難穿透。腦脊液中不含蛋白質，即使少量未與血漿蛋白結合的脂溶性藥物可以穿透進入腦脊液，其後藥物進入靜脈的速度較快，故腦脊液中藥物濃度總是低於血漿中的藥物濃度，這是大腦的自我保護機制。治療腦病可以選用極性低的脂溶性藥物，例如磺胺藥中的磺胺嘧啶。為了減少中樞神經的不良反應，對於生物鹼可將之季銨化以增加其極性，例如將阿托品季銨化變為甲基阿托品後不能通過血腦屏障，即不致發生中樞興奮反應。通過實驗也顯示各種藥物由血液進入腦及腦脊液的速度有著很大的差異：①與血漿結合率高的藥物，難以透過血腦屏障進入腦組織。②在生理條件下，非解離型比例高的藥物容易透過血腦屏障。③油水分配係數高(即脂溶性高)的藥物易進入中樞，反之較難。在正常情況下，血腦屏障的存在能有效限度地保護中樞神經免受損害。

中樞神經系統的毛細血管能限制血液中某些物質進入腦內的作用。血腦屏障的這種限制作用比身體其它器官的毛細血管更為明顯。它的存在像關卡一樣限制了從血液進入腦組織內的物質，如它允許血液中保證腦代謝所需物質順利進入腦內，卻把無關的異物擋在了“門外”，保證了腦組織免受細菌、病毒等致病微生物的侵害。病毒、細菌侵入人體，主要經血行播散侵犯神經系統，血行播散必須通過血腦屏障這道關卡，因此，中樞神經系是否受感染及感染程度，與血腦屏障健全與否有關。胎兒和新生兒尚未建立起血腦屏障，血腦屏障的功能是隨著年齡的增長而逐漸完善的，所以小兒中樞神經系統感染的發病率較成人高，幼兒又比年長兒高。

血腦屏障的存在，使腦細胞的自穩態得到加強，相對提高了腦組織對外界環境變化的抵抗力，增強了機體的適應能力。如青黴素等抗生素類藥物對腦組織有腐蝕作用，但由於血腦屏障的存在，阻止該類藥物入腦，因而保全了腦的結構和機能。

病理情況下，血腦屏障的功能下降。正常時不易透過血腦屏障的32P或其他螢光物質，在腦部腫瘤時，可透入腦組織中，因此利用該原理來作腦部腫瘤的放射性診斷。

五、改變血-腦屏障通透性的臨床意義：

1.改變藥物的化學結構：這是增加CNS藥物轉運常用的一種方法。通過改變藥物的化學結構，以改變其生理一生化特性。例如，設計一種前體藥物(prodrug)，增加其脂溶性，或增加其與載體系統的親和力。

組織化學研究表明，腦毛細血管內皮細胞中有一些酶系統(如：多巴脫羧酶、單胺氧化酶、γ-氨基丁酸(GABA)、轉氨酶等)，可使某些藥物降解轉化，構成“酶屏障”。當前體內藥物通過BBB時，其前體部分(pro-moiety)被酶解而脫落，剩下的活性部分即可在腦內發揮作用。最成功的例子就是左旋多巴治療帕金森病。左旋多巴通過大分子中性胺基酸載體進入腦內，隨後脫羧變成多巴胺，後者即活性部分。有人提出了二氫吡啶前體部分，其通過吡啶載體轉運入腦，前體部分在CNS氧化，進而藥物部分釋放出來。

但要改變藥物與內源性載體的作用，而又維持其藥理活性，是很困難的，並且對很多藥物是不適宜的。這其中還存在內源性配基與藥物相互作用問題。內源性配基與載體有高親和力，因而藥物的轉運要取決於配基的動力學特性。當藥物與載體系統有高親和力時，由於內源性配基的干擾作用，常常會導致非生理環境。

2.滲透性血腦屏障開放：可逆性開放BBB的最常用方法就是滲透性休克(osmoticshock)。在頸動脈逆行性注射高滲溶液(如：甘露醇、阿拉伯糖等)，能使靜脈注射的台盼藍是通過BBB，使腦組織染色，而正常時台盼藍是不能透過BBB的，這證明BBB的滲透性增加了。Rapoport等(1980年)發現BBB的開放及藥物轉運的增加主要取決於高滲溶液的濃度、注射時間和速度，並且這種開放是有時間性的和可逆性的，當藥物作用消失後，BBB恢復原來的關閉狀態。但若高滲溶液濃度過高則會損害大腦。

Neuwelt(1988年)用滲透性BBB開放首次證明了某些大分子物質，如酶和單克隆抗體也能進入正常腦組織。因而構想，利用該方法化療藥物可以更有效地進入腦腫瘤部位。Frenkel等用裸鼠的腦瘤模型，測定滲透性BBB開放後，抗腫瘤藥物在腦各部位的濃度，結果顯示，在腫瘤區藥物的分布要比BBB非開放區多3倍～4倍;而腫瘤與正常腦組織的臨界區，其濃度增加10倍～20倍，滲透性BBB開放還能使單克隆抗體進入腦內濃度增加450%～500%，且在腦組織記憶體留時間長，這對用其治療腦腫瘤頗有益。此外，滲透性BBB開放後，抗生素穿透能力也增強，腦內濃度大大提高，有利於顱內感染的治療。但在滲透性BBB開放的同時，也出現了嚴重的副作用，如癲癇、原有的神經紊亂短暫加劇、持久的神經紊亂及腦水腫等。研究表明，BBB滲透性開放導致腦皮質滲透性增加，而腫瘤區的滲透性不變或增加很少。因此，化療藥物僅在皮質濃度高，而在腫瘤部位反而低，這一點可以解釋臨床上化療藥物療效低而副作用廣泛的現象。新近的組織病理學顯示，大鼠BBB滲透性開放後，易出現腦梗塞和缺血性神經壞死。由於滲透性BBB開放的缺陷，其套用僅限於嚴重的CNS疾病，如腦腫瘤等。

3.腦缺血時血腦屏障的改變：腦缺血、缺氧時，BBB在形態、功能和代謝方面均有改變，這種改變受缺血缺氧的時間、程度和部位等的影響。腦血管機能紊亂被認為是缺血早期BBB通透性增高的主要原因。屏障的早期漏出可能是原有BBB的破壞，而進一步的顯著而長期的破壞則可能與新生的血管形成未成熟的緊密連線及細胞轉運增加有關。此外，缺血時腦組織的葡萄糖消耗增加，乳酸增多及pH下降及BBB的破壞也有密切關係，儘管機理仍不十分清楚，但有實驗證明，腦的能量儲備的耗竭能抑制pH值引起的BBB破壞，因而認為缺血時BBB的功能紊亂部分是由微囊泡轉運介導的。全身性血管代謝和退行性疾病往往引起緩慢性腦缺血，使腦部的毛細血管變性，通透性增高，如動脈粥樣硬化、閉塞性脈管炎等。

通常，腦缺血、缺氧時，BBB通透性增加，CT顯示增強，但由於過度灌流或血流緩慢造成CT增強不明顯，這就給腦血管病的臨床藥物治療帶來困難。隨著現代技術的發展，磁共振等的套用，對BBB的研究更為深入，從而為臨床治療提供依據。