《蛋白酪氨酸磷酸酶Shp2作為COPD小氣道纖維化潛在治療靶點》是依託浙江大學，由謝強敏擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：蛋白酪氨酸磷酸酶Shp2作為COPD小氣道纖維化潛在治療靶點
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：謝強敏
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
慢性阻塞性肺疾病(COPD)小氣道纖維化已受到廣泛重視，目前尚無特效治療藥物。吸菸是COPD主要危險因子。我們的研究已證明吸菸激活人肺組織Shp2，條件性敲除肺上皮細胞Shp2基因小鼠和特異性抑制劑明顯減輕小鼠吸菸導致的肺部炎症，siRNA或Shp2抑制劑負性調節肺上皮細胞釋放IL-8、TGFβ1和MMP9等炎性纖維因子。最近我們又發現Shp2基因敲除小鼠能減輕小鼠香巴淚講煙暴露引起的小氣道纖維化和香菸提取物引起的肺上皮細胞-間質細胞轉化(EMT)。本研究將利用我們擁有的上述模式動物和新近合成的Shp2選擇性抑制劑Ⅱ-B08等條件，進一步探索COPD患者小氣道纖維化臨床診斷標誌物；建立更加符合人類臨床表現的COPD小氣道纖維化動物模型和細胞模型，為小氣道纖維化研究提供新方法；闡明Shp2靶點在小氣道纖維化中的作蘭市煮項用機制；研究新的Shp2選擇性抑制劑，為小氣道纖維化治療提供新的靶點和治療藥物。
結題摘要
1. Shp2通過介導基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的產生正向調節吸菸誘導的上皮間質轉化：香菸煙霧可誘導上皮間質轉化(EMT)是氣道重塑（纖維化）的關鍵過程。吸菸（CS）觸發基質金屬蛋白酶(MMPs)的產生，促進肺EMT的進展。在本研究項目中，我們諒船槳研究了Src同源域2-含酪氨酸磷酸酶2 (Shp2)信號轉導調控CS誘導的MMP-9的產生和EMT的進展在小鼠肺和肺上皮細胞培養(NCI-H292)中的作用。我們發現CS誘導 MMP-9產生從而誘導EMT 進展 (增加波形蛋白和α-SMA以及膠原沉積; 減少肺組織E-鈣粘蛋白。香菸提取物（CSE）誘導肺上皮細胞產生MMP-9和EMT相關表型，部分被Shp2 基因敲除（KO）/或基因干預（KD）或Shp2抑制雅端槓所抑制，CSE暴露誘導的EMT表型被MMP-9抑制。重組MMP-9誘導EMT, MMP-9抑制或Shp2 KD/抑制均可抑制EMT。 機制翻狼良巴上，CS和CSE暴露可導致ERK1/2、JNK和Smad2/3磷酸化，而這些磷酸化被Shp2 KO/KD/抑制。進而ERK1/2、JNK和Smad2/3抑制劑可抑制CSE暴露誘導的MMP-9的產生和EMT的進展。因此，CS通過激活Shp2/ERK1/2/ /JNK/Smad2/3信號通路誘導MMP-9的產生和EMT。我們的研究有助於研究CS引起肺上皮結構改變的潛在機制，這可能為COPD和肺癌等相關疾病的治療提供新的治療方案。這項研究結果已經投稿於Cell Biology and Toxicology雜誌，The submission id is: CBTO-D-19-00512。2. 探索Shp2抑制劑在抗肺癌方面的先導化合物，發現Diplatin是一種新型的低毒抗肺癌鉑類複合物，通過ROS/JNK/p53依賴途徑激活腫瘤細胞死亡，獲得性治療樂灶耐受性低。這項研究結果已經發表於Front Pharmacol. 2019Sep 11;10:982（本資助基金號標註1）。探索吸菸與肺癌轉移和EMT之間關係，這項研究結果已經發表於Lung Cancer 122 (2018) 44–53（本資助基金號標註2）。3. 探索吸菸/感乘剃糠染與肺損傷炎症之間關係，以及防治藥物的研究。這項研究成果分別發表於European Journal of Pharmacology 824 (2018) 30–39
