基本介紹
- 中文名：蛋白激酶G
- 外文名：protein kinase G
- 所屬學科：生物學
- 別名：PKG
簡介,分類,結構特徵,激活,生物活性,平滑肌鬆弛,調節血小板,平滑肌細胞表型,
簡介
蛋白激酶G(PKG)又稱cGMP 依賴性蛋白激酶，是第二信使分子cGMP的主要受體之一。 PKG 是絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶，可磷酸化許多生物學上重要的靶標，其中一些與 PKA 靶向的靶標重疊，而另一些則是不同的。在許多（但不是全部）細胞類型中，激活的 PKG 會抑制細胞增殖和/或誘導細胞凋亡。
分類
已在哺乳動物中鑑定出兩種 PKG 基因，編碼 PKG I 型 (PKG-I) 和 II 型 (PKG-II)。
PKG-I 和 PKG-II 是兩個相同亞基（分別~75 kDa 和~85 kDa）的同二聚體，具有共同的結構特徵。每個亞基由三個功能域組成：
(1) N 末端結構域，介導同二聚化、在沒有 cGMP 的情況下抑制激酶活性以及與其他蛋白質（包括蛋白質底物）的相互作用
(2) 包含兩個不相同的 cGMP 結合位點的調節域
(3) 催化磷酸鹽從 ATP 轉移至靶蛋白絲氨酸/蘇氨酸側鏈羥基的激酶結構域，cGMP 與調節結構域的結合會引起構象變化，從而停止 N 末端對催化核心的抑制，並允許底物蛋白磷酸化。
PKG-I 主要位於細胞質中，而 PKG-II 通過 N 末端肉豆蔻醯化(豆蔻酸)錨定在質膜上。
一般來說，PKG-I 和 PKG-II 在不同的細胞類型中表達。已在所有類型的平滑肌細胞 (SMC)（包括血管 SMC 和血小板）中檢測到高濃度（高於 0.1 μmol/L）的 PKG-I，而在血管內皮細胞和心肌細胞中的含量較低。PKG-II 則在腎細胞、腎上腺皮質球狀帶細胞、遠端氣道中的球桿細胞、腸黏膜、胰管、腮腺和下頜下腺、軟骨細胞和幾個腦核中檢測到，但在心臟和血管肌細胞中未檢測到。
結構特徵
PKG-I和PKG-II都是亞基的同二聚體，分子量分別約為75 kDa和約85 kDa。每個亞基包含三個主要功能域，其中包括與cGMP結合的調節域、催化磷酸化反應的催化域和介導二聚化並負責抑制激酶活性的氨基末端域。缺乏 cGMP。調節結構域包含兩個串聯的 cGMP 結合位點，它們以變構方式相互作用並以高親和力和低親和力結合 cGMP。兩個結合位點的占據都會引起構象變化，從而釋放氨基末端結構域對催化核心的抑制，隨後允許靶蛋白中的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化。由低 cGMP 濃度與高親和力位點結合引發的自磷酸化可能先於異磷酸化的激活。這種結合增加了 PKG-I 和 PKG-II 的自發活性。哺乳動物 PKG 的自磷酸化發生在多個位點，其中 PKG-1α 中至少有 6 個這樣的位點，位於調節域的 N 端（~100）胺基酸中。當 cGMP 從酶的活性形式解離並被 cGMP 磷酸二酯酶水解時，酶的非活性構象被重建。
激活
PKG 是環核苷酸（例如 cGMP）的主要靶標。第二信使cGMP由環化酶（sGC、pGC）合成，其中可溶性鳥苷酸環化酶 (sGC) 被一氧化氮 (NO) 和一氧化碳 (CO) 激活，並催化 GTP 轉化為 cGMP；顆粒鳥苷酸環化酶 (pGC) 可以被幾種利鈉肽（CNP、BNP、ANP 等）激活，並催化GTP的環化。 cGMP 的降解是通過磷酸二酯酶 (PDE) 水解成 5'-GMP 進行的，通常壽命較短。 如今，幾種環核苷酸類似物已為人所知並用作 PKG 的激活劑或抑制劑。
生物活性
平滑肌鬆弛
一氧化氮（NO）是血管和非血管平滑肌鬆弛的重要調節劑。 NO 產生鬆弛的機制是許多研究的主題。人們普遍認為，可溶性鳥苷酸環化酶的激活是引發鬆弛的主要細胞內事件。NO/cGMP/PKG 信號傳導調節的三個主要途徑可誘導平滑肌鬆弛：細胞內游離鈣濃度降低、鈣脫敏和細絲調節。很可能沒有任何單一途徑在任何一種類型的平滑肌細胞中專門或獨立地起作用。然而，導致 cGMP 誘導的舒張的各種途徑的相對重要性可能在相位上與強直收縮細胞相比有所不同，在來自大動脈的細胞與來自微血管的細胞中可能有所不同。
調節血小板
PKA 和 PKG 在人血小板中具有多個顯著重疊的底物，這可能會影響多種蛋白激酶/磷酸酶調節的明確“信號節點”的功能。信號傳導節點包括細胞內 Ca2+ 儲存、收縮系統（肌球蛋白輕鏈）以及其他信號傳導成分，例如 G 蛋白、蛋白激酶和蛋白磷酸酶。這種微調的一個例子是酪氨酸激酶 Syk，它是血小板激活的重要組成部分，由幾種絲氨酸/蘇氨酸和酪氨酸蛋白激酶以及磷酸酶控制。其他蛋白激酶（包括 PKA/PKG）調節蛋白磷酸酶 2A，蛋白磷酸酶 2A 可能是人血小板中 MAPK 信號傳導的主要調節因子。越來越多的臨床使用抑制劑以蛋白激酶，特別是 MAPK 為目標。
平滑肌細胞表型
其他研究表明，體外培養的血管平滑肌細胞 (VSMC) 可能會停止表達 PKG，並且會巧合地獲得非收縮性合成表型。 PKG 表達恢復為合成表型 VSMC 導致細胞獲得更具收縮性的表型。這些最近的研究表明 PKG 控制 VSMC 基因表達，進而調節細胞的表型調節。因此，PKG 基因表達的調節似乎與 VSMC 的表型調節有關。由於多種血管疾病與血管壁中合成的纖維增殖性 VSMC 的積累有關，因此一氧化氮/cGMP/PKG 通路活性的變化可能與這些疾病的發生有關。
