葆至能

葆至能^®（通用名稱：依折麥布辛伐他汀片），處方藥，由默沙東公司（在美國和加拿大被稱為默克）研發、生產。經國家食品藥品監督管理局批准，於2012年5月12日在中國正式上市。

葆至能^®是目前國內唯一一款降脂藥物複方製劑，片劑中含有臨床套用廣泛的兩種降脂藥物——辛伐他汀和依折麥布，適用於高膽固醇血症患者。

葆至能 ^®具有雙重作用機制，在抑制膽固醇在肝臟合成的同時，抑制膽固醇在小腸的吸收，可強效降低LDL-C達50%以上，在所有降脂藥物中單片降LDL-C（低密度脂蛋白）效果最強；而其安全性和耐受性與常規劑量他汀單藥相當。臨床研究表明，葆至能^®可有效幫助LDL-C不達標的患者降脂達標；同時由於其單片降脂效果最強，可通過使用一片葆至能^®替換兩片其他降脂藥物，方便患者長期服用，極大地增加了用藥依從性。

由美國布萊根婦女醫院TIMI研究小組、美國杜克大學臨床研究所主導，默沙東公司贊助的《進一步降低終點事件：葆至能 ^®（依折麥布辛伐他汀片）療效國際試驗》（IMPROVE-IT研究），首次證實非他汀類藥物-依折麥布在他汀基礎上能夠帶來心血管獲益，再次論證了聯合套用他汀與依折麥布的有效性與安全性，強化了“膽固醇理論”，證明降低膽固醇水平是患者獲益的根本原因，也為他汀與膽固醇吸收抑制劑聯合套用提供了臨床研究依據。

基本介紹

• 藥品名稱：依折麥布辛伐他汀片
• 別名：葆至能/VYTORIN
• 外文名稱：Ezetimibe and Simvastatin Tablets
• 劑型：片劑
• 研發：默沙東公司

藥品信息

成份

本品為複方製劑，其組份為：

VYTORIN 10/10 依折麥布10mg和辛伐他汀10mg

VYTORIN 10/20 依折麥布10mg和辛伐他汀20mg

規格

VYTORIN(10/10), 每片含10mg依折麥布及10mg辛伐他汀

VYTORIN(10/20)，每片含10mg依折麥布及20mg辛伐他汀

【性狀】本品為白色或類白色片。

【貯藏】密封保存在30°C 以下。

【包裝】鋁塑包裝，10片/盒、10片X2板/盒。

【有效期】24個月。

【執行標準】JX20050115

【進口藥品註冊證號】

VYTORIN 10/10mg：國藥準字J20140062

VYTORIN 10/20mg：國藥準字J20140063

進口藥品註冊證號

VYTORIN 10/10mg: H20140155，H20140156；

VYTORIN 10/20mg: H20140157，H20140158；

生產企業

公司名稱：MSD PHARMA (SINGAPORE) PTE. LTD.

公司地址：150 BEACH ROAD #31-00 GATEWAY WEST SINGAPORE189720

生產廠名稱：MSD INTERNATIONAL GMBH (SINGAPORE BRANCH)

生產廠地址：21 TUAS SOUTH AVENUE 6 SINGAPORE 637766

進口藥品分包裝企業名稱：杭州默沙東製藥有限公司

進口藥品分包裝企業地址：杭州市杭州經濟技術開發區文海北路199號

適應症

原發性高膽固醇血症

本品適用於原發性（雜合子家族性或非家族性）高膽固醇血症或混合性高脂血症患者飲食控制以外的輔助治療。本品可降低總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B（Apo B）、甘油三酯（TG）和非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）水平，並能升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平。

純合子家族性高膽固醇血症（HoFH）

本品適用於降低HoFH 患者的TC和LDL-C水平。 本品可作為其他降脂治療（例如LDL血漿分離置換法）的輔助療法；或其他降脂治療無效時用於降低HoFH患者的TC和LDL-C水平。

用法用量

劑量和用法

患者在接受本品治療前和治療過程中，應保持標準的低膽固醇飲食。按照患者的基線LDL-C水平、推薦的治療目標以及患者的反應，劑量應個體化。本品為每日一次，晚上服用，可空腹或與食物同時服用。

本品劑量範圍為每日10/10mg 至每日10/40mg。一般推薦的起始劑量為每日10/20mg 。對於不要求積極降低LDL-C的患者，起始劑量可為每日10/10mg。對於需要大幅度降低LDL-C（大於55%）的患者，起始劑量可為每日10/40mg。一般在初始治療或調整劑量2周后需測定血脂水平，必要時應調整劑量。

純合子家族性高膽固醇血症的劑量

純合子家族性高膽固醇血症患者的推薦劑量為每日10/40mg，晚上服用。對於這類患者，本品可作為其他降脂治療（如低密度脂蛋白血漿分離置換法）的輔助療法，當無法使用這些方法時，可單獨使用本品。

對接受其他伴隨治療或腎功能受損的患者的推薦劑量如下。

藥物在肝功能不全患者中的套用

輕度肝功能不全患者不需要調整劑量（見【注意事項】肝功能不全）

藥物用於腎功能不全患者

在輕度腎功能不全（腎小球濾過率估值≥ 60 ml/min/1.73 m）患者中，不需要進行劑量調整。在慢性腎病和腎小球濾過率估值小於60 ml/min/1.73 m的患者中，本品劑量為10/20 mg， 每日一次，晚上服藥。在這些患者中，如使用較大劑量，應進行密切監測。(參見【注意事項】和【臨床試驗】)

藥物在老年患者中的套用

老年患者不需要調整劑量(見【藥代動力學】特殊人群)

與膽酸螯合劑合用

應在服用膽酸螯合劑之前2小時以上或在服用以後4小時以上才能服用本品。(見【藥物相互作用】)。

服用維拉帕米、地爾硫卓、決奈達隆的患者

對於正在服用維拉帕米、地爾硫卓、決奈達隆的患者，本品的每日劑量不能超過10/10 mg（見【注意事項】肌病/橫紋肌溶解和【注意事項】藥物相互作用，其他藥物相互作用）。

服用胺碘酮、氨氯地平、雷諾嗪的患者

對於正在服用胺碘酮、氨氯地平、雷諾嗪的患者，本品的每日劑量不能超過10/20mg（見【注意事項】肌病/橫紋肌溶解和【藥物相互作用】）。

與其他降脂療法合用的患者

本品與貝特類藥物聯合套用的安全性和有效性尚未確立，故應避免本品與貝特類藥物聯合套用。（見【注意事項】肌病/橫紋肌溶解和【注意事項】藥物相互作用，其他藥物相互作用）。

不良反應

在本品國外臨床研究中，對大約12，000名使用VYTORIN（或與VYTORIN等效的依折麥布與辛伐他汀聯合使用）的患者進行了安全性評價。患者普遍對本品耐受性良好。

以下是服用本品患者（n=2404）報告的常見的（發生率³1/100, <1/10）或不常見的（發生率³1/1000，<1/100）以及發生率高於安慰劑組（N=1340）與藥物相關的不良事件：

各類檢查

常見的：ALT和/或AST升高；血液CK升高。

不常見的：血液膽紅素升高；血液尿酸升高；γ- 谷氨醯轉肽酶升高；國際標準化比值升高；出現蛋白尿；體重下降。

神經系統異常：

不常見的：頭暈；頭痛。

消化系統異常：

不常見的：腹痛；腹部不適；上腹部疼痛；消化不良；腸胃氣脹；噁心；嘔吐。

皮膚和皮下組織異常：

不常見的：瘙癢；皮疹。

肌肉骨骼和結締組織方面的異常：

不常見的：關節疼痛；肌肉痙攣；肌肉無力；肌肉與骨骼不適；頸部疼痛；肢體疼痛。

全身性障礙和用藥部位異常：

不常見的：虛弱；疲勞；全身不適；外周性水腫。

全身性障礙和用藥部位異常：

不常見的：虛弱；疲勞；全身不適；外周性水腫。

精神異常：

不常見的：睡眠異常。

據報告下述常見（發生率≥1/100, <1/10）或不常見（發生率≥1/1000, <1/100）的藥物相關不良事件發生於服用本品的患者（n=9595）中且發生率大於單獨服用他汀的患者（n=8883）：

各類檢查：

常見的：ALT和/或AST升高。

不常見的：血液膽紅素升高；血液CK升高；γ- 谷氨醯轉肽酶升高。

神經系統異常：

不常見的：頭痛，感覺異常。

消化系統異常：

不常見的：腹脹；腹瀉；口乾；消化不良；腸胃氣脹；胃食道反流；嘔吐。

皮膚和皮下組織異常：

不常見的：瘙癢；皮疹；風疹。

肌肉骨骼和結締組織方面的異常：

常見的：肌痛

不常見的：關節疼痛；背痛；肌肉痙攣；肌肉無力；肌肉與骨骼疼痛；肢體疼痛。

全身性障礙和用藥部位異常：

不常見的：虛弱；胸部疼痛；疲勞；外周性水腫。

精神異常：

不常見的：失眠。

青少年患者( 10-17歲)

在對10-17歲雜合子家族性高膽固醇血症(n=248)的青少年患者研究中，使用本品治療組的安全性和耐受性與成人大致相似 (見【藥代動力學】特殊人群和【兒童用藥】)。

慢性腎病患者

在心臟和腎臟保護研究（SHARP）（參見【臨床試驗】，預防慢性腎病（CKD）患者中的主要血管事件）中，共有9270例患者納入該研究，隨機接受本品每日10/20 mg（n = 4650）或安慰劑（n = 4620）治療，中位隨訪期為4.9年。在本品和安慰劑治療組中，因不良事件或血液檢查結果異常導致的永久性停止研究用藥的比例分別為10.4%與9.8%。肌病（定義為不明原因的肌無力或疼痛伴隨血清肌酸激酶水平大於10倍正常上限）在本品和安慰劑組中的發生率分別為0.2%與0.1%，橫紋肌溶解症（定義為肌病伴隨肌酸激酶水平大於40倍正常上限）的發生率分別為0.09%與0.02%。出現連續轉氨酶水平升高（大於3倍正常上限）的比例分別為0.7%與0.6%。在每次研究訪視中，詢問患者是否出現不明原因的肌肉疼痛或無力：在本品和安慰劑治療組中，分別有21.5%與20.9% 的患者曾報告肌肉症狀。在這項臨床試驗期間，本品和安慰劑治療組中診斷為癌症的比例分別為9.4%和9.5%。

上市後不良反應

下述為上市後或臨床試驗期間使用本品或本品所含任一種成份所報告的其他不良反應。本品報告的不良反應與之前報告的依折麥布和/或辛伐他汀不良反應一致。

各類檢查：肝功能檢查異常。

血液和淋巴系統異常：血小板減少；貧血。

神經系統紊亂：周圍神經病變；記憶障礙。

呼吸系統、胸和縱隔異常：咳嗽；間質性肺病。

胃腸系統：便秘；胰腺炎；胃炎。

皮膚和皮下組織異常：脫髮；超敏綜合徵，包括皮疹、風疹、過敏反應、血管性水腫；多形性紅斑。

肌肉、骨骼和結締組織異常：肌肉痙攣；肌病/橫紋肌溶解。（見【注意事項】）

罕見有關於免疫介導性壞死性肌病（IMNM）的報告，這是一種與他汀聯用時的自身免疫性肌病。IMNM的特徵為：近端肌無力和血清肌酸激酶升高，且在停止他汀治療後持續出現；肌肉組織切片顯示壞死性肌病不伴隨有意義的炎症；可通過免疫抑制劑改善（見【注意事項】 肌病/橫紋肌溶解）。

代謝和營養異常：食慾下降。

血管異常：潮紅；高血壓。

全身性障礙和用藥部位異常：疼痛。

肝膽疾病：肝炎/黃疸；肝功能衰竭；膽結石；膽囊炎。

生殖系統和乳腺疾病：勃起功能障礙。

精神異常：抑鬱。

一種明顯的超敏症狀據報告有罕見發生，該症狀包括以下特徵：血管性水腫，狼瘡樣綜合症，風濕性多肌痛，皮肌炎，脈管炎，血小板減少症，嗜酸細胞過多，血沉增加，關節炎和關節痛，風疹，光敏感，發熱，潮紅，呼吸困難和不適。

上市後經驗：他汀類藥品的國外上市後監測中有罕見的認知障礙的報導，表現為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴重、可逆性反應，一般停藥後即可恢復。

實驗室檢查

在採用合併用藥的對照臨床試驗中，服用本品的患者發生有臨床意義的血清轉氨酶水平的升高（ALT和/或AST ³正常值上限的3倍）的比例為1.7%。患者一般無症狀，且與膽汁淤積無關。中止治療或繼續治療後，血清轉氨酶水平可恢復到基線水平（見【注意事項】）。

服用本品患者中，出現肌酸激酶（CK）水平有臨床意義增高（³正常值上限的10倍）的患者占0.2%。

他汀類藥品的上市後監測中有高血糖反應、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發糖尿病、血糖控制惡化的報告，部分他汀類藥品亦有低血糖反應的報告。

對於辛伐他汀，有升高糖化血紅蛋白和空腹血糖的報告。

其他降脂治療伴隨使用

在辛伐他汀與消膽胺伴隨使用的對照臨床試驗中，伴隨治療中沒有特殊的不良反應被觀察到。不良反應發生僅限於那些之前報導的辛伐他汀和消膽胺的不良反應。

青少年患者( 10-17歲)

在對10-17歲雜合子家族性高膽固醇血症(n=175)的青春期男孩和女孩(至少在月經初潮後1年)進行的48周對照研究中，以辛伐他汀(10-40mg/天)治療組的安全性和耐受性與安慰劑組大致相似，在兩組中最常見的不良事件是上呼吸道感染，頭痛，腹痛，和噁心(見【藥代動力學】特殊人群和【兒童用藥】。

禁忌

對本品活性成份或任一成份過敏的患者。

活動性肝病，或原因不明的血清轉氨酶持續升高的患者。（見【注意事項】肝酶）

妊娠期和哺乳期患者。動脈粥樣硬化呈慢性的進程，在妊娠期間暫時中止降脂藥治療對原發性高膽固醇血症導致的長期風險影響較小。此外，膽固醇及其生物合成的前體物質是胚胎髮育(包括類固醇的合成和細胞膜的形成)的重要原料。 由於HMG-CoA 還原酶抑制劑如辛伐他汀具有減少膽固醇及其前體物質合成的作用，因此本品禁用於妊娠和哺乳期婦女。育齡婦女在不可能受孕的情況下才可以使用本品。如果患者在服用本品期間懷孕，應立即停止使用本品，且應被告知本品對胎兒的潛在危害（見【妊娠和哺乳期婦女用藥】）。

與強CYP3A4抑制劑聯合套用（例如，伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、HIV蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋、紅黴素、克拉黴素、泰利黴素和奈法唑酮）（見注意事項，肌病/橫紋肌溶解以及藥物相互作用）。

與吉非貝齊、環孢菌素或達那唑聯合套用（見注意事項，肌病/橫紋肌溶解以及藥物相互作用）

注意事項

肌病/橫紋肌溶解症

如同其他的HMG-CoA 還原酶抑制劑，辛伐他汀偶可引起肌病，表現為肌痛、觸痛或乏力，伴肌酸激酶（CK）水平超過正常值上限的10倍（10×ULN）；有時肌病可表現為橫紋肌溶解症，並可伴有或不伴有繼發於肌紅蛋白尿的急性腎功能衰竭；罕有死亡發生。肌病的風險隨血漿中HMG-CoA 還原酶抑制劑濃度的增高而加大。可預知的引起肌病的因素包括老齡（≥65歲），女性，未控制的甲狀腺機能減退及腎功能不全。

和其他HMG CoA還原酶抑制劑一樣，肌病/橫紋肌溶解的風險與辛伐他汀的劑量相關。在一個臨床試驗資料庫中，有41413名患者接受了辛伐他汀治療，這些研究中有24747人（約為60%）中位隨訪期為至少4年，20、40和80 mg/天的肌病發生率分別約為0.03%、0.08%和0.61%。在這些試驗中，對患者進行了仔細地監測，並排除了某些相互作用的藥品。

在一項臨床試驗中，有心肌梗死病史的患者接受辛伐他汀 80mg/天治療（平均隨訪6.7年），肌病的發生率約為1.0%，而接受20 mg/天的患者則為0.02%。約有半數的肌病病例是在治療的第1年中發生的。在以後治療的每1年中，肌病的發生率約為0.1%。

應向所有開始使用本品治療的患者，或正在增加本品劑量的患者提醒肌病的風險，並且告知他們應及時報告任何原因不明的肌肉痛、觸痛或肌無力。如果診斷或懷疑肌病，應立即停用本品。出現這些症狀，並且CK水平超過10倍正常上限，表明發生了肌病。在大多數病例中，當患者及時停用治療時，肌肉症狀和CK升高可以得到緩解（見【不良反應】）。在開始本品治療或正在增加劑量的患者中，可考慮定期測定CK。這種監測並不一定可以預防肌病。

在辛伐他汀治療期間發生橫紋肌溶解的患者，多數具有複雜的病史，其中包括通常由長期糖尿病導致的腎功能不全。對此類患者應進行更為嚴密的監測。在進行擇期大手術之前和發生任何嚴重的內科或外科疾病的情況下，本品治療可以暫停幾天。

藥物相互作用

由於本品含有辛伐他汀，當本品與下述藥物同時套用時會增加肌病/橫紋肌溶解症的風險：

禁忌聯合套用的藥物

CYP3A4強抑制劑: 禁止聯合套用說明書上列舉的在治療劑量下對CYP3A4具有強抑制作用的藥物（例如，伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、紅黴素、克拉黴素、泰利黴素、HIV蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋，或奈法唑酮）。如果短期內不可避免的需要套用CYP3A4強抑制劑治療，在此藥物治療期間應暫停本品治療。（見禁忌；藥物相互作用)

吉非貝齊、環孢菌素或達那唑：本品禁忌與這些藥物合用。（見禁忌；藥物相互作用）。

其他藥物:

夫西地酸：套用夫西地酸治療的患者同時套用辛伐他汀治療時，可能會增加發生肌病/橫紋肌溶解的風險。(見藥物相互作用，其他藥物相互作用)。不推薦合用夫西地酸。對那些需要全身性使用夫西地酸的病人，應考慮在整個夫西地酸用藥期間停用本品。在特殊情況下，需要延長全身性使用夫西地酸，例如為了治療嚴重的感染，應該具體分析每個患者的情況，並在嚴密的醫療監測下考慮是否需要本品與夫西地酸合用。

胺碘酮：在一項正在進行的臨床試驗中，服用辛伐他汀80 mg和胺碘酮的患者中，報告有6%的患者發生肌病。在聯合套用胺碘酮的患者中，本品的劑量不應超過每天10/20 mg。（見【藥物相互作用】。）

鈣通道阻滯劑

維拉帕米或地爾硫卓：在一項臨床試驗中，同時套用地爾硫卓和辛伐他汀80mg導致發生肌病的風險增加。在聯合套用維拉帕米或地爾硫卓的患者中，本品的劑量不應超過每天10/10 mg。(見【藥物相互作用】，其他藥物相互作用。)。

氨氯地平：在一項臨床試驗中，同時服用氨氯地平和辛伐他汀80mg導致發生肌病的風險輕微增加。在同時套用氨氯地平的患者中，本品的劑量不應超過每天10/20 mg。

CYP3A4中效抑制劑：患者套用說明書上列舉的對CYP3A4有中等抑制作用的藥物時，聯合套用本品,尤其是較高劑量的本品, 其肌病的風險增加。當本品與CYP3A4中效抑制劑合用時，有必要對本品的劑量進行調整。

其他貝特類：本品與貝特類藥物聯合套用的安全性和有效性尚未確定，故應避免本品與貝特類藥物聯合套用。禁忌與吉非貝齊聯合（見【禁忌】）。

煙酸（≥1g/天）在辛伐他汀與調脂劑量（1g/天）的煙酸聯合套用時，觀察到了肌病/橫紋肌溶解病例。在一項臨床試驗（中位隨訪期3.9年）中，處於高心血管疾病風險且LDL-C水平控制良好的患者，在聯合或不聯合使用10mg依折麥布的情況下接受40mg/日辛伐他汀治療，結果表明，增加調脂劑量（≥1g/日）的煙酸沒有增加心血管結局的獲益。因此，聯合使用辛伐他汀與煙酸時，應對聯合使用的獲益與其潛在風險進行仔細權衡。此外，在這項試驗中，接受辛伐他汀40mg 或依折麥布辛伐他汀10/40mg治療的中國裔患者的肌病發生率約為0.24%，與之相比，接受辛伐他汀40mg或依折麥布辛伐他汀10/40mg與緩釋煙酸拉羅匹侖2g/40mg聯合治療的中國裔患者的肌病發生率為1.24%。然而，這項臨床試驗在亞裔群體中僅評估了中國裔患者，由於中國裔患者中肌病發生率高於非中國裔患者，所以不推薦本品與調脂劑量（≥1g/日）煙酸聯用在亞裔人群中的使用。（見藥物相互作用）

抗凝劑：如果本品與華法林，另一種香豆素抗凝劑，或氟茚二酮聯用時，應對國際標準化比率（INR）進行適當的監測（見藥物相互作用）。

肝酶

在聯合套用依折麥布和辛伐他汀的臨床對照試驗中，曾觀察到有轉氨酶連續升高（正常上限3倍）的現象（見【不良反應】）。

建議在套用本品之前進行肝功能檢查之後可根據需要複查。對出現血清轉氨酶水平升高的患者，應給予高度的關注，立即檢查肝酶，且此後仍需頻繁複查。如果轉氨酶水平繼續升高，特別當增至正常值上限的3倍時，應終止本品的使用。應注意丙氨酸轉氨酶可能來自肌肉，因此丙氨酸轉氨酶伴隨肌酸激酶升高，有可能提示肌病（見注意事項，肌病/橫紋肌溶解）。

現在已有極少數關於患者套用他汀類，包括辛伐他汀，發生致命和非致命的肝衰竭的上市後報告。假如在套用本品治療期間發生嚴重的肝損傷伴隨臨床症狀，和/或高膽紅素血症，或發生黃疸，立即停止套用本品。如果沒有找到致病源，不要再重新套用本品。

大量飲酒的患者和/或有肝病既往史的患者，使用本品應慎重。活動性肝病或原因不明的持續轉氨酶升高的患者禁用本品。

肝功能不全

由於增加依折麥布暴露對中重度肝功能不全患者的作用尚不清楚，故不推薦這些患者使用本品（見【藥代動力學】患者特徵[特殊人群]）

孕婦用藥

本品

尚未證實對懷孕婦女的安全性，一旦確定懷孕應立即停止治療。育齡婦女在不可能受孕的情況下才可以使用本品，並告知可能造成的損害。

依折麥布

在胚胎器官形成階段給大鼠或大白兔口服依折麥布，在試驗劑量(250, 500, 1000 mg/kg/天)未觀察到胚胎致死。在依折麥布劑量達1000 mg/kg/天(基於總依折麥布AUC_0-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的10倍)，觀察到大鼠胎兒骨骼發育異常（胸肋成對增加，頸錐錐體骨化不全，肋骨縮短）發生率增加。在以依折麥布治療的大白兔中，當劑量達1000 mg/kg/day（基於總依折麥布AUC_0-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的150倍）觀察到多胸肋症發生率升高。當對懷孕大鼠與大白兔進行多劑量依折麥布口服給藥時，依折麥布能通過胎盤。

在大鼠及兔在器官形成的研究中，依折麥布與HMG-CoA還原酶抑制劑（他汀）多劑量聯合套用導致更高的依折麥布與他汀暴露。與單獨用藥相比，生殖異常發生於低劑量聯合用藥。

辛伐他汀

辛伐他汀大鼠每日劑量25 mg/kg或兔10 mg/kg，未見致畸性。兩劑量均為人暴露體表面積（mg/m）的3倍。然而，在另一個結構相關的HMG-CoA還原酶抑制劑的研究中，發現大鼠和小鼠的骨骼畸形。

子宮內暴露HMG-CoA還原酶抑制劑後罕有先天異常的報導。 對約100名妊娠婦女進行的前瞻性研究回顧中，暴露於辛伐他汀或另一結構上與HMG-CoA還原酶抑制劑相關的藥物，先天異常、自發性流產和死胎的發生率不超過一般人群預期的發生率。病例數目僅足夠排除先天異常超過正常發生率3到4倍的增加。妊娠的前瞻性研究中89%的婦女，治療開始於懷孕之前並在確定懷孕後的妊娠前三個月中停止。

分娩

對懷孕婦女分娩的影響未知。

哺乳期用藥

在對大鼠的研究中, 哺乳期小鼠的依折麥布暴露達到母體血漿中觀察到量的一半。目前尚不確定依折麥布與辛伐他汀是否泌入人母乳。因為與辛伐他汀同類的其他藥物少量排入人母乳，且由於對乳兒嚴重不良反應的可能，哺乳期婦女不應服用本品。 (見【禁忌】)[4]

兒童用藥

本品

兒童用藥的安全性和有效性尚未確定(見以下依折麥布和辛伐他汀)。

依折麥布

本品對青少年（10－18歲）藥代動力學與成人相似。本品對青春期的用藥經驗限於對4名（9 到 17 歲）純合子谷甾醇血症患者及5名（11到17歲）純合子家族性高膽固醇血症患者的研究。不推薦本品用於兒童(<10 歲)。

辛伐他汀

在對10-17歲雜合子家族性高膽固醇血症的青春期男孩和女孩(至少在月經初潮後1年)進行對照研究中評價了辛伐他汀的安全性和有效性。接受辛伐他汀治療的患者不良事件與安慰劑組大致相似。未對該人群進行大於40mg劑量的研究。在該限定的對照研究中，對青春期男性和女性對生長和性成熟沒有可檢測到的影響，對女性的月經周期長度也沒有任何影響。青春期女性在接受辛伐他汀治療期間應被告知適當的避孕法(見【禁忌】)。沒有對10歲以下患者或初經前期的女性進行辛伐他汀的研究。

老年患者用藥

在臨床試驗中，接受本品的患者中，有792名患者為65歲以上（包括176名大於75歲以上患者）。本品對這些患者的有效性與安全性同年輕患者是相似的。一些更敏感的老年患者沒有包括在此。（【藥代動力學】患者特徵[特殊人群]）

藥物相互作用

依折麥布與辛伐他汀聯合使用，未發現有臨床意義的藥代動力學相互作用。未進行本品的特殊藥代動力學藥物相互作用研究。

本品與依折麥布和辛伐他汀聯合使用時生物等效。

禁用藥物

禁止聯合使用以下藥物：

CYP3A4的強效抑制劑

CYP3A4的強效抑制劑可減少本品中辛伐他汀成分的清除，從而增加肌病的風險。因此，聯合使用本品與CYP3A4 抑制劑（例如下文所列）時，HMG-CoA 還原酶抑制活性血漿水平升高可增加肌病和橫紋肌溶解症的風險，尤其是當本品劑量較大時。禁止聯合使用對CYP3A4具有強效抑制效應的藥物（例如伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、伏立康唑、紅黴素、克拉黴素、泰利黴素、HIV 蛋白酶抑制劑、波普瑞韋、替拉瑞韋、奈法唑酮）。（參見禁忌症，注意事項， 肌病/橫紋肌溶解，藥代動力學。）

環孢菌素或達那唑

聯合服用環孢黴素A或達那唑可導致肌病，包括橫紋肌溶解症的風險增加。因此，禁止聯合使用這些藥物。（參見禁忌症和注意事項，肌病/橫紋肌溶解）

吉非貝齊：禁止與本品聯合使用。（參見禁忌症和注意事項，肌病/橫紋肌溶解）

其他藥物相互作用

貝特類：尚未研究本品與除非諾貝特以外的貝特類藥物聯合服用的安全性和有效性。由於已知聯合使用HMG-CoA 還原酶抑制劑與貝特類藥物時，治療期內肌病風險增加，因此本品與貝特類藥物（除外禁用吉非貝齊）聯合使用時必須慎重。貝特類藥物可增加膽汁中的膽固醇排泄，從而導致膽石症。在一項犬中的臨床前研究中，依折麥布可增加膽汁中的膽固醇濃度。

夫西地酸：聯合服用本品與夫西地酸可能導致肌病/橫紋肌溶解症的風險增加（見【注意事項】肌病/橫紋肌溶解）。不推薦合用夫西地酸。

胺碘酮、決奈達隆、雷諾嗪或鈣離子通道阻滯劑：聯合服用胺碘酮、決奈達隆、雷諾嗪或鈣離子通道阻滯劑，例如維拉帕米、地爾硫卓或氨氯地平可導致肌病，包括橫紋肌溶解症的風險增加，聯合服用胺碘酮與大劑量本品可導致肌病/橫紋肌溶解症的風險增加（見【用法用量】和【注意事項】肌病/橫紋肌溶解）。

消膽胺： 聯合服用消膽胺可使總依折麥布（依折麥布+ 依折麥布葡糖苷酸）的平均AUC下降約55%。合用本品與消膽胺導致的LDL-C降幅增加可能因該相互作用而減弱。

CYP3A4的中度抑制劑： 聯合服用本品與說明書上所列的其他對CYP3A4有中度抑制效應的藥物，尤其是較大劑量的本品時，肌病的風險可能增加（見【注意事項】肌病/橫紋肌溶解）。聯合套用時有必要對本品的劑量進行調整。

煙酸：在辛伐他汀與調脂劑量（≥每日1 g煙酸）的含煙酸產品聯合治療期間，可觀察到肌病/橫紋肌溶解症。聯合使用本品與煙酸時，必須慎重權衡其收益與肌病/橫紋肌溶解症的潛在風險。由於中國裔患者中肌病發生率高於非中國裔患者，所以不推薦本品與調脂劑量(≥1 g/日)煙酸聯用在亞裔人群的使用。（見【注意事項】肌病/橫紋肌溶解）。

秋水仙鹼：有聯合服用秋水仙鹼和本品後出現肌病和橫紋肌溶解的報告。因此聯合使用本品與秋水仙鹼時應慎重。

其他相互作用

葡萄柚汁中含有一種或多種抑制CYP3A4的成份，並可導致通過CYP3A4代謝藥物的血漿水平升高。常規攝入量（每日1杯250 mL）產生的影響極小（根據濃度-時間曲線下面積，活性血漿HMG-CoA 還原酶抑制活性升高13%），並且無臨床相關性。然而，由於較大量的葡萄柚汁可顯著升高HMG-CoA還原酶抑制活性的血漿水平，，因此本品治療期間應避免服用葡萄柚汁（見【注意事項】肌病/橫紋肌溶解）。

抗凝劑

辛伐他汀每日20 - 40 mg可適度促進香豆素類抗凝劑的效果： 在健康志願受試者和高膽固醇血症患者參加的研究中，按國際標準化比值（INR）報告的凝血酶原時間分別從基線期的1.7升至1.8 秒和從2.6升至3.4秒。與其他他汀類藥物相似，少數聯合服用香豆素類抗凝劑的患者中報告了臨床明顯的出血和/或凝血酶原時間延長。在這些患者中，開始本品治療前必須測定凝血酶原時間，並在治療早期以足夠頻率進行測定，確保凝血酶原時間未發生顯著變化。一旦證實凝血酶原時間達到穩定，可按服用香豆素類抗凝劑的患者中常規推薦的間隔對此進行監測。如果本品劑量發生變化或停藥，必須重複相同的程式。在未服用抗凝劑的患者中，辛伐他汀治療不會導致出血或凝血酶原時間改變。

在12名健康成年男性參加的研究中，聯合服用依折麥布（10 mg，每日一次）不會顯著影響華法林的生物利用度和凝血酶原時間。在華法林或氟茚二酮基礎上加用依折麥布的患者中，曾收到國際標準化比值增加的上市後報告。大多數患者還接受其他藥物治療（見【注意事項】）。

尚未研究本品對凝血酶原時間的影響。

地高辛

在一項研究中，聯合服用地高辛與辛伐他汀可導致血漿地高辛濃度略微升高。在服用地高辛的患者中，開始本品治療時應進行適當監測。

藥物過量

本品

尚無處理本品藥物過量的特殊方法。發生藥物過量，應採用對症和支持治療。

依折麥布

以下兩項臨床試驗（15名健康志願者每日服用依折麥布50 mg共14天；18名原發性高膽固醇血症患者每日口服40 mg共56天）都顯示耐受性良好。

曾報告過幾起藥物過量，多數與不良事件無關。未報告過嚴重不良事件。

辛伐他汀

曾報告過幾起藥物過量，服用的最大劑量為3.6 g。所有患者均恢復，無任何後遺症。

辛伐他汀的透析物和它在人體的代謝物目前還不知道。[4]

藥理毒理

動物藥理學

依折麥布

已在恆河猴，狗，大鼠和人膽固醇代謝的小鼠模型中評價了依折麥布降低膽固醇作用的研究。給恆河猴餵飼模擬西方人飲食的含膽固醇食物。研究發現依折麥布抑制恆河猴血漿膽固醇水平升高的ED₅₀（半數有效量）為 0.5µg /kg/日，狗的ED₅₀為7µg/kg/日大鼠ED50為30µg/kg/日，小鼠ED₅₀為700 µg/kg/日。研究結果表明，依折麥布是一種有效的膽固醇吸收抑制劑。

在大鼠模型中, 依折麥布葡糖苷酸代謝物(依折麥布-葡糖苷酸) 十二指腸內的給藥, 代謝物與依折麥布在抑制膽固醇吸收一樣有效,這表明葡糖苷酸代謝物活性與專利藥物相似.

狗給予依折麥布(0.03 到 300 mg/kg/日)1個月後，膽汁中膽固醇的濃度可增加2-4倍。當狗給予了為期一年的依折麥布（300mg/kg/日）後，並未發現有膽結石形成，亦未出現對肝膽系統的任何不良作用。對小鼠給予依折麥布（0.3至5mg/kg/日）並胃飼正常或富含膽固醇的飼料14天后，膽汁中膽固醇濃度並未受影響或降低到正常水平。

一系列臨床前研究結果表明依折麥布可選擇性抑制膽固醇的吸收。依折麥布抑制[C]‑膽固醇的吸收，但不影響小腸對甘油三酯、脂肪酸、膽汁酸、孕酮、炔雌醇或脂溶性維生素A、D的吸收。

在對小鼠進行的4到12周的毒性研究中，依折麥布不誘導細胞色素P450藥物代謝酶。在毒性研究中，在大鼠，犬和家兔中見到依折麥布和 HMG-CoA還原酶抑制劑(母藥或它們的活性羥基代謝物)間的藥代動力學相互作用。

動物毒理學

CNS毒性

正常犬在辛伐他汀180mg/kg/天(該劑量產生的平均血漿藥物濃度水平是人服用80mg/天所產生平均血漿藥物濃度的12倍或更高)治療14周后在臨床上出現視神經退化。

正常犬在服用與本品化學性質類似的藥物60mg/kg/天(該劑量的產生的平均血漿藥物濃度水平是人服用最高劑量所產生平均血漿藥物濃度的30倍或更高(以總酶抑制活性測量)產生視神經退化(視網膜-膝狀體(神經)纖維的華勒(氏)變性)。在對犬進行180 mg/kg/天(該劑量產生的平均血漿藥物濃度與60mg/kg/天的劑量所見的水平相似)14周治療也產生前庭(耳)蝸的Wallerian-like樣的變質和視網膜神經節細胞染質溶解：該劑量所致的平均血漿藥物濃度與60 mg/kg/天的相似。

CNS血管性損害，（以血管周圍的出血和水腫，血管周隙單核細胞滲透，血管周隙纖維蛋白沉著和小血管壞死為特徵）見於辛伐他汀360 mg/kg/天給藥（該劑量的產生的平均血漿藥物濃度水平是人服用80mg/天所產生平均血漿藥物濃度的14倍或更高）。該藥物分類中的其他藥物也觀察到類似的CNS血管病變。

對雌性大鼠50和100 mg/kg/天（分別為人80mg/天AUC的22和25倍）給藥2年後，和犬給藥90mg/kg/天（19倍）三個月後以及50mg/kg/天（5倍）給藥2年後出現白內障症狀。

致癌、致突變、生殖毒性

本品

對依折麥布和辛伐他汀聯用未進行動物致癌性或生殖力的研究。 依折麥布和辛伐他汀聯用在體外進行的鼠傷寒沙門(氏)菌和大腸桿菌(有無代謝活化作用皆可)微生物致突變性(Ames)中未表現出致突變的證據。

對依折麥布和辛伐他汀(有無代謝活化作用皆可)進行體外人外周血淋巴細胞染色體畸變分析中未觀察到(染色體)誘裂性。在小鼠微核試驗中依折麥布和辛伐他汀(1:1)劑量達600 mg/kg未出現遺傳毒性。

依折麥布

對大鼠以摻食法進行依折麥布給藥，雄性大鼠給予1500 mg/kg/天，雌性大鼠給予500 mg/kg/天 (基於總依折麥布AUC_0-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的20倍)，進行為期104周的致癌試驗。同時對小鼠也進行了104周飲食致癌研究，劑量達500 mg/kg/天（基於總依折麥布AUC_0-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的150倍）。對於用藥物治療的大鼠與小鼠，其腫瘤發生率沒有統計學意義的增加。

在體外以沙門氏菌及大腸桿菌進行的細菌致突變試驗(Ames)中（有或無代謝活化作用皆可），未觀察到突變。在人外周血淋巴細胞試驗中（有或無代謝活化作用皆可），染色體畸變結果陰性。另外體外小鼠微核試驗結果陰性。

在對大鼠進行的依折麥布口服（強飼法）生殖力研究中，在對雄性或雌性大鼠劑量達1000 mg/kg/天（基於總依折麥布AUC_0-24hr，約為人每天10mg劑量暴露的7倍）時，未觀察到生殖毒性。

辛伐他汀

小鼠給予辛伐他汀25、100和400 mg/kg/天，時間為72周的致癌性實驗表明，平均血藥濃度分別高於人類口服80 mg平均血藥濃度的約1、4和8倍（總抑制活性AUC）。在高劑量雌性組和中、高劑量雄性組，肝癌發生率顯著升高，雄性組最高發生率為90%。低和高劑量雌性組肝腺瘤的發生率顯著升高。雌性和雄性中和高劑量組肺腺瘤的發生率也顯著升高。高劑量雄性組與對照組相比， 副淚腺（嚙齒類動物眼睛的腺體）腺瘤顯著增多。25 mg/kg/天組未見對致癌性的影響。

小鼠給予劑量達25 mg/kg/天的92周研究中，未見其致癌性作用（通過AUC計算，平均血漿藥物濃度高於人口服80 mg辛伐他汀血藥濃度的一倍）。

大鼠給予辛伐他汀25 mg/kg/天連續2年的研究中，雌性大鼠甲狀腺濾泡腺瘤的發生率有統計學意義地顯著升高，通過AUC計算，其暴露水平較人服用辛伐他汀80 mg高11倍。

大鼠連續2年，劑量為50和100 mg/kg/天的致癌性研究，發現肝細胞腺瘤和癌（在雌性的兩個劑量組和雄性100 mg/kg/天組）。在雄性和雌性的兩個劑量組中甲狀腺濾泡細胞腺瘤增多，雌性100 mg/kg/天組甲狀腺濾泡細胞癌增多。其他HMG-CoA還原酶抑制劑均出現甲狀腺腫瘤發生率增高。其血藥濃度（AUC）相當於人類每日劑量80 mg平均血漿藥物暴露水平的7和15倍（雄性）和22和25倍（雌性）。

包括/未包括大鼠或小鼠的肝代謝活化的微生物致突變實驗（Ames）中沒有觀察到致突變性的證據，另外，在體外大鼠肝細胞鹼洗脫分析、哺乳動物V-79細胞正向致突變研究、體外CHO細胞染色體突變研究或體內小鼠骨髓細胞染色體突變分析實驗，均未發現致突變作用。

給予辛伐他汀25 mg/kg（以病人劑量的AUC計，為人最大暴露水平80mg/天的4倍）共34周，雄性大鼠生殖力降低。但在隨後的一個雄性大鼠服用同樣劑量的辛伐他汀共11周（精子發育的完整周期，包括附睪發育成熟）的生殖力實驗中，未觀察到對生殖力的影響。這兩個實驗顯微鏡下均未觀察到大鼠睪丸的改變。180 mg/kg/天時（這一劑量以體表面積計，比人用劑量80 mg/kg/天的最大暴露水平高22倍），觀察到輸精管變性（生精上皮的壞死和損傷）。狗服用10 mg/kg/天（以AUC計約為人類暴露劑量80 mg/天的2倍），可見與藥物相關的睪丸萎縮、精子產生減少、精母細胞變性和巨細胞形成。尚不明確以上發現的臨床意義。

臨床藥理學

作用機制

本品

血漿膽固醇來自於小腸的吸收和內源性膽固醇合成。本品為含有依折麥布和辛伐他汀二種作用機制互補的降脂藥。本品通過抑制膽固醇的吸收和合成，從而降低血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、甘油三脂和非高密度脂蛋白膽固醇的水平，並能提高高密度脂蛋白膽固醇水平。

尚未證明本品對於心血管發病率和死亡率的獲益超過辛伐他汀。

依折麥布

依折麥布通過抑制小腸對膽固醇吸收來減少血液中膽固醇水平。目前已表明依折麥布的分子靶點為甾醇載體Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1)，這種載體與膽固醇和植物甾醇的腸內吸收有關。在一個對18名高膽固醇血症患者進行為期2周的臨床研究中，與安慰劑比較，本品抑制小腸對膽固醇的吸收達54%。本品對脂溶性維生素A， D， E的血漿濃度沒有具有臨床意義的影響，不減少腎上腺皮質類固醇激素的產生。

依折麥布附著在小腸絨毛上皮的刷狀緣，抑制膽固醇的吸收，從而減少小腸中膽固醇向肝臟轉運。這使得肝臟膽固醇貯量降低從而增加血液中膽固醇的清除；這種獨特的作用機制恰可與HMG-CoA 還原酶抑制劑的作用互補。（見【臨床研究】）

辛伐他汀

辛伐他汀通過抑制HMG‑CoA轉化為甲羥戊酸（一種膽固醇生物合成途徑的早期步驟）來減少膽固醇含量。此外，辛伐他汀能降低VLDL，TG水平，並增加HDL-C。

藥代動力學

吸收

本品與依折麥布和辛伐他汀聯合用藥生物等效

依折麥布

口服後，依折麥布被迅速吸收，並廣泛結合為具藥理活性的酚化葡糖苷酸（依折麥布-葡萄糖苷酸）。

食物對口服吸收的影響

依折麥布

10mg依折麥布片同食物（高脂或無脂飲食）一起服用並不影響其吸收。依折麥布與高脂食物同時進食時，依折麥布血漿峰濃度(C_max)增加38%。

辛伐他汀

與空腹狀態相比，在進試驗餐（美國心臟病協會推薦的低脂膳食）前立即服用辛伐他汀不會影響血漿中活性物質和HMG-CoA酶總抑制物的濃度。

分布

依折麥布

依折麥布和依折麥布-葡糖苷酸與人血漿蛋白為高結合(>90%)。

辛伐他汀

辛伐他汀和ß－羥基酸的人血漿蛋白為高結合（結合率均為95%）。當對大鼠給予放射標記的辛伐他汀，辛伐他汀的放射性衍生物可透過血腦屏障。

代謝和排泄

依折麥布

依折麥布主要在小腸和肝臟與葡萄糖苷酸結合，並隨後由膽汁及腎臟排出。在所有研究過的動物種類中，有極小量依折麥布進行氧化代謝。

在人體內，依折麥布迅速代謝為依折麥布-葡萄糖苷酸。依折麥布和依折麥布-葡萄糖苷酸結合物是血漿中檢測到的主要藥物衍生物，分別占血漿中總藥物濃度的10～20%和80～90%。依折麥布與依折麥布-葡萄糖苷酸半衰期約為22小時。血漿濃度時間曲線系多峰型，提示有肝腸循環。

受試者口服C‑依折麥布(20mg)後，總依折麥布（依折麥布+依折麥布-葡萄糖苷酸）約占血漿總放射性的93%。48小時後，血漿中檢測不到放射性。

在10天的收集期內，從糞便和尿液中分別約可回收服用放射性的78% 和11% 。 依折麥布主要從糞便中排泄，約占給藥劑量的69%，而依折麥布-葡萄糖苷酸主要從尿液中排謝，約占給藥劑量的9%。

辛伐他汀

辛伐他汀是一種無活性的內酯，在體內易被水解為β-羥酸，它是HMG-CoA還原酶的強抑制劑。辛伐他汀給藥後HMG-CoA還原酶的抑制作用是β-羥基酸代謝物（活性抑制劑）藥代動力學研究和鹼性水解後血漿中活性及潛在的抑制劑（總抑制劑）的測定基礎。人體血漿中辛伐他汀的主要活性代謝物為β-羥酸辛伐他汀和它的6′-羥基，6′-羥甲基，和 6′-外亞甲基衍生物。

受試者口服C‑辛伐他汀後，13%通過尿液排泄，60%通過糞便排泄。總放射性血漿濃度（辛伐他汀+C代謝物）在4小時達峰，並迅速下降，在12小時時為峰濃度的10%。因為辛伐他汀在肝臟發生強首過效應，全身血液循環中，可利用的藥物濃度很低(<5%)。

特殊人群

老年患者

依折麥布

依折麥布每日10mg，連續10日給藥的多劑量研究表明，老年患者（大於65歲）血漿中總依折麥布濃度是年輕患者的兩倍。

辛伐他汀

在對16名70到78歲接受辛伐他汀40 mg/天患者的研究中，HMG-CoA還原酶抑制物效能的平均血漿水平與18名18-30歲的患者相比增加約45%。

兒童患者

依折麥布

依折麥布每日10mg，連續7日給藥的多劑量研究表明，在兒童和青少年（10～18歲）中本品的吸收及代謝與成年患者相近。根據總依折麥布的血漿濃度，青少年與成年人藥代動力學沒有差異。尚無小於10歲的兒童的藥代動力學資料。

性別

依折麥布

依折麥布每日10mg，連續10日給藥的多劑量研究表明，女性血漿中總依折麥布濃度較男性輕度升高（升高值<20%）。

種族

依折麥布

根據多劑量藥代動力學薈萃分析，在黑種人及白種人中間，藥代動力學無差別。在亞洲受試者進行的研究表明依折麥布的藥代動力學與白種人類似。

肝功能不全

依折麥布

輕度肝功能不全患者（Child-Pugh評分5或6）服用單劑量依折麥布10mg後，總依折麥布曲線下面積（AUC）較正常人群增加約1.7倍。中度肝功能損傷患者(Child-Pugh 評分7到9)及重度肝功能損傷患者(Child-Pugh 評分10到15)患者，總依折麥布與依折麥布平均曲線下面積（AUC）分別增加約3－4倍和5－6倍。在對中度肝功能不全（Child-Pugh評分7～9）的患者進行的為期14天的多次給藥試驗中，患者每天服用本品10mg，總依折麥布和依折麥布的曲線下面積較正常人群高出4倍。

腎功能不全

依折麥布

嚴重腎功能不全（n=8；平均CrCl ≤30mL/min/1.73m2）患者單劑量套用10mg 依折麥布後，其總依折麥布及依折麥布平均曲線下面積較正常人群（n=9）增加1.5倍。

辛伐他汀

對另一種與辛伐他汀清除主要路徑類似的他汀的藥代動力學研究證明對一個給定的劑量，較高的系統暴露可能在嚴重腎功能損傷患者中出現（通過肌酐清除率測量）。[4]

臨床數據研究

原發性高膽固醇血症

本品

本品減少高膽固醇血症患者TC， LDL-C，Apo B，TG，和 non-HDL-C水平，增加HDL-C水平。在長期治療期間通常在2周內達到最大至臨近最大療效並維持。

本品對高膽固醇血症的男性或女性患者都有效。在非高加索人的經驗不足，難以精確估計本品效果的大小。

在5個多中心雙盲研究中，對高膽固醇血症患者套用本品或與本品等量的依折麥布和辛伐他汀所進行了報告：2個與辛伐他汀比較，2個與阿托伐他汀比較，1個與瑞舒伐他汀比較。

在一項為期12周的雙盲、安慰劑對照的多中心試驗中，1528名高膽固醇血症患者隨機分配到10個組中：安慰劑組、依折麥布10 mg組、辛伐他汀4個劑量組（10mg、 20mg、 40mg、或 80mg）、以及與本品 (10/10、10/20、10/40和 10/80)等量的4個依折麥布和辛伐他汀聯合用藥組。

與辛伐他汀各劑量組比較發現，本品可明顯降低血漿TC、LDL-C、ApoB 、TG 、非-HDL-C和C-反應蛋白水平。本品對HDL-C 的作用與辛伐他汀相似。進一步分析顯示，與安慰劑相比，本品可明顯升高HDL-C（見表1）。本品的降脂作用在TG水平高於或少於200 mg/dL.的患者中是相似的。

在一項為期23周的雙盲、對照的多中心試驗中，710例確診為冠心病或冠心病等危症（按NCEP ATP III 指導原則規定），且血漿LDL-C ≥130 mg/dL的患者被隨機分配入以下4個治療組： 與VYTORIN (10/10，10/20，and 10/40)等量的依折麥布聯合辛伐他汀給藥的3個劑量組和辛伐他汀 20 mg組。對血漿LDL-C水平未達到 <100 mg/dL 的患者，每6周調整一次辛伐他汀劑量，直至達到80 mg的最高劑量。

第5周時，本品各治療組（10/10, 10/20和 10/40）LDL-C 的降幅均明顯大於辛伐他汀 20 mg組（見表2）。

在一項為期6周、多中心、雙盲試驗中，1902例尚未達到NCEP ATP III的LDL‑C治療目標的原發性高膽固醇血症患者被隨機分配入以下8個治療組：Vytorin(10/20，10/40，10/80)或者阿托伐他汀（10mg，20mg，40mg或80mg）。

在劑量範圍內，當服用VYTORIN的患者與服用與其中他汀等量的阿托伐他汀的患者相比時，本品比阿托伐他汀顯著降低TC， LDL-C， Apo B， 和 非HDL-C。但僅有10/40 mg和10/80 mg 本品與服用與其中他汀含量等量的阿托伐他汀相比能顯著降低HDL-C。本品對TG的作用與阿托伐他汀近似。

在一項為期24周、強制逐漸加量的、雙盲、多中心試驗中，788例未達到NCEP ATP III LDL-C治療目標的原發性高膽固醇血症患者被隨機分配入以下3組： 與本品（10/10 和10/20）等量的依折麥布聯合辛伐他汀給藥組和阿托伐他汀10 mg組。此三組患者每隔6周調整他汀類藥物的劑量直至達到80 mg。在對每個預先設定的劑量組進行的比較中，VYTORIN兩個劑量組的LDL-C降幅均大於阿托伐他汀組（見表4）。

在 一項為期6周、多中心、雙盲試驗中，2959例尚未達到NCEP ATP III的LDL‑C治療目標的原發性高膽固醇血症患者被隨機分配入以下6個治療組：Vytorin(10/20，10/40，10/80)或者瑞舒伐他汀（10mg，20mg，或40mg）。

本品和瑞舒伐他汀對TC， LDL-C，Apo B，TG，非-HDL-C和HDL-C的效果見表5

在一項為期24周的雙盲、多中心試驗中，214名2型糖尿病患者至少接受了3個月的噻唑烷二酮類降糖藥（羅格列酮或吡格列酮）以及至少3個月辛伐他汀20mg的治療，其平均LDL-C水平為 89 mg/dL ，平均HbA1c水平為7.1%。患者被隨機分配到辛伐他汀40 mg組或活性成份與VYTORIN 10/20等量的聯合治療組。

VYTORIN 10/20mg，與辛伐他汀 40 mg相比，作用更顯著。自基線的中位數變化值為（VYTORIN vs 辛伐他汀）為LDL-C（-25% 對 -5%），TC（-16% 對 -5%），Apo B（-19% 對 -5%），以及非HDL-C（-23% 對 -5%）。兩組對HDL-C and TG 的作用無顯著差異。
依折麥布

在兩項由1719名原發性高膽固醇血症患者參加的、為期12周的、雙盲、安慰劑對照的多中心研究中，與安慰劑比較，依折麥布可顯著降低TC（-13%）、LDL‑C（-19%）、ApoB（-14%）和 TG （-8%），並升高HDL‑C（+3%）。LDL‑C降低程度不受年齡、性別、種族和LDL‑C基線值的影響。

辛伐他汀

VYTORIN中含有辛伐他汀。兩項大規模、安慰劑對照的臨床研究，斯堪的納維亞辛伐他汀生存研究（N=4,444）和心臟保護研究（N=20,536），評價了辛伐他汀對冠脈事件高危患者（存在冠心病、糖尿病、周圍血管疾病和卒中或其他腦血管病病史）的臨床療效。結果證明辛伐他汀能減少冠心病死亡率以及非致死性心肌梗死和卒中的風險，同時可減少患者對冠狀動脈和非冠狀動脈的血管成形術的需求。

目前尚無VYTORIN在降低心血管事件發病率和死亡率方面是否優於辛伐他汀的資料。

純合子型家族性高膽固醇血症(HoFH)

在臨床診斷和/或基因分型診斷的HoFH患者中，進行了一項為期12周的雙盲、隨機試驗。該研究分析了一組基線期正在接受辛伐他汀40 mg治療的14名患者的數據。與辛伐他汀40 mg治療的基線水平相比，5名辛伐他汀給藥劑量從40 mg增至80 mg的患者，其 LDL-C水平下降了13%；另9名接受與VYTORIN（10/40 和10/80）等量的依折麥布聯合辛伐他汀治療的患者，其LDL‑C水平降低了23%，而其中5名接受與VYTORIN10/80等量的依折麥布聯合辛伐他汀治療的患者，其LDL-C下降了29%。

慢性腎病（CKD）主要血管事件

心臟和腎臟保護研究（SHARP）是一項多國、隨機化、安慰劑對照、雙盲臨床試驗，在9438名無心肌梗死或冠狀動脈血運重建術史的中度至重度慢性腎病患者（大約三分之一的患者在基線即接受透析治療）中研究本品對於首次主要血管事件（MVE）發生時間的影響。主要血管事件定義為非致死性心肌梗死、心源性死亡、卒中或任何血運重建術。研究中使用一種考慮了入選患者的8個重要基線特徵分布的特定方法將患者分配到各治療組，從而儘可能減少這些特徵在兩組之間的不均衡。

在第1年，9438名患者按4：4：1的比例隨機接受本品10/20mg、安慰劑或辛伐他汀每日20 mg治療。1年辛伐他汀治療組被納入研究，以便比較本品與辛伐他汀單藥的安全性和降脂效果。在第1年，辛伐他汀單藥治療組按1：1的比例重新隨機接受本品10/20mg或安慰劑治療。研究期間，共有9270名患者接受本品10/20（n = 4650）或安慰劑治療（n = 4620）。中位隨訪期為4.9年。患者的平均年齡為61歲；63%為男性，72%為高加索人，23%為糖尿病患者；在基線期未接受透析的患者中，中位血清肌酐水平為2.5 mg/dL，中位腎小球濾過率估值（eGFR）為25.6 ml/min/1.73 m2，其中94%的患者的估算腎小球濾過率小於45 mL/min/1.73m2。未設定血脂入選標準。基線平均低密度脂蛋白膽固醇水平為108mg/dL。截至1年測量時，與安慰劑相比，辛伐他汀組平均低密度脂蛋白膽固醇水平下降26%，而本品組下降38%。在研究中點（2.5年），本品治療組平均低密度脂蛋白膽固醇水平比安慰劑治療組低32%。所有血脂測量結果包含了不再服用研究藥物的患者。

在主要終點的意向治療分析中，4193名最初接受本品的患者中有639（15.2%）出現主要血管事件，而4191名最初接受安慰劑的患者中有749（17.9%）例，相當於相對危險度下降16%（p = 0.001）（參見圖1）。類似的，共4650名接受本品的患者中有526（11.3%）出現主要動脈粥樣硬化事件（MAE；主要血管事件複合終點的一個子集，未包括非冠脈性心源性死亡和出血性卒中），而共4620名接受安慰劑的患者中有619（13.4%）例，這相當於相對危險度下降17%（p = 0.002）。這項研究證明，在慢性腎病人群中，本品10/20 mg治療與安慰劑相比可降低MVE和MAE的風險。研究設計無法就依折麥布或辛伐他汀對療效的獨立貢獻得出任何結論。

與基線時未接受透析的患者相比，基線時接受透析的患者使用本品治療在主要血管事件方面的治療獲益較少。本品可使主要血管事件風險在3023名基線接受透析的患者中下降6%（相對危險度0.94：95%置信區間0.80 - 1.09），而在6247名基線未接受透析的患者中下降22%（相對危險度0.78：95%置信區間0.69 - 0.89）（互動作用P = 0.08）。

圖1：本品對主要終點，主要血管事件風險的影響

圖1

在所有接受隨機分組的患者中， MVE的各組分的發生情況可參見表6。

表6 SHARP研究中主要血管事件複合終點的各組分首發事件數^a

結局	本品10/20; （N = 4650）	安慰劑; （N = 4620）	風險比; （95%置信區間）	P值
主要血管事件	701（15.1%）	814（17.6%）	0.85（0.77-0.94）	0.001
非致死性心肌梗死	134（2.9%）	159（3.4%）	0.84（0.66-1.05）	0.12
心源性死亡	253（5.4%）	272（5.9%）	0.93（0.78-1.10）	0.38
任何卒中	171（3.7%）	210（4.5%）	0.81（0.66-0.99）	0.038
非出血性卒中	131（2.8%）	174（3.8%）	0.75（0.60-0.94）	0.011
出血性卒中	45（1.0%）	37（0.8%）	1.21（0.78-1.86）	0.40
任何血運重建術	284（6.1%）	352（7.6%）	0.79（0.68-0.93）	0.004

^a在隨機接受本品或安慰劑治療的所有SHARP研究患者中進行意向治療分析。

與安慰劑相比，本品不能降低基線未接受透析患者進展至終末期腎病的風險（相對危險度0.97：95%置信區間0.89-1.05）。

指南推薦

1. 2015年《選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床套用中國專家共識》的臨床套用建議中提到，

在合理飲食控制的基礎上，以下情況可套用依折麥布治療：

(1)經常規劑量他汀治療後膽固醇水平仍不能達標者，可聯合套用依折麥布。

(2)不適於或不能耐受他汀治療的患者，可套用依折麥布單藥治療。

(3)以TG升高為主要表現的混合型血脂異常患者，可聯合套用非諾貝特與依折麥

布。

(4)接受特殊治療(如血漿置換療法)血脂仍未能達標的純合子型家族性高膽固醇血症患者，可聯合套用依折麥布與他汀治療。

(5)用於純合子型谷甾醇血症(或植物甾醇血症)患者的治療。

2. 《2014年CCEP血脂異常防治專家建議》

3. 《2015降膽固醇藥物聯合套用中國專家建議》

4. 2015年歐洲心臟病學會年會指南

5. 2015年美國國家脂質協會血脂異常管理指南

6. 2015年美國心臟病學會/美國心臟協會指南

7. 2015年美國糖尿病協會指南