萎縮側索硬化

症狀體徵

1.起病隱匿，緩慢進展。

2.半數患者首發症狀為肢體無力伴肌萎縮(5%)和肌束顫動(4%)，上肢遠端尤其突出，此時四肢腱反射減低，無錐體束征，臨床表現類似於脊髓性肌萎縮。

3.隨著病情的發展患者逐漸出現典型的上下運動神經元損害的體徵，表現為廣泛而嚴重的肌肉萎縮，肌張力增高，錐體束征陽性，60%的患者具有明顯的上下運動神經元體徵，當下運動神經元變性達到一定程度時，肌肉廣泛失神經，此時可無肌束顫動，腱反射減低或消失，也無病理征。

4.約有10%的患者在整個病程中僅表現為進行性的肌肉萎縮而無上運動神經元損害的體徵。

5.約30%的患者以腦幹的運動神經核受累起病，表現為吞咽困難，構音不清，呼吸困難，舌肌萎縮和纖顫，以後逐漸累及四肢和軀幹，情緒不穩定(強哭強笑)是上運動神經元受累及假性延髓性麻痹的徵象。

6.以脊髓側索受累為首發症狀的肌萎縮側索硬化罕見，9%的患者可有痛性痙攣，後者是上運動神經元損害的表現，多在受累的下肢近端出現，常見於疾病的早期，10%的患者有主觀的肢體遠端感覺異常或麻木，除非合併其他周圍神經病，ALS無客觀的感覺體徵，整個病程中膀胱和直腸功能保持良好，眼球運動通常不受損害。

7.單純的ALS患者一般沒有智力減退，ALS伴有其他神經系統變性疾病的症狀和體徵時，稱ALS疊加綜合徵(ALS-plus syndrome)，該綜合徵主要發生在西太平洋地區，日本的關島和北非等地區，合併的症狀和體徵包括錐體外系症狀，小腦變性，痴呆，自主神經和感覺系統症狀以及眼球運動異常。

8.神經肌肉電生理改變

主要表現為廣泛的神經源性損害，急性神經源性損害(失神經後2～3周)的特徵為纖顫電位，正銳波，束顫電位和巨大電位，慢性失神經伴有再生時表現為肌肉輕收縮時運動單位動作電位時限增寬，波幅明顯升高及多相波百分比上升，肌肉大力收縮時可見運動單位脫失現象，ALS的神經源性損害通常累及3個以上的區域(腦神經，頸，胸，腰骶神經支配區)，舌肌，胸鎖乳突肌和膈肌也可表現為神經源性損害，後者因為在頸椎病中較少受累，因而可資對兩者進行鑑別(康德暄，1994)，MCV可有輕度減慢，誘發電位波幅下降，感覺傳導速度多正常。

磁刺激運動誘發電位：經顱刺激大腦皮質運動神經元，並在相應的肌肉記錄到動作電位，該方法可測定中樞運動傳導時間，對確定皮質脊髓束的損害具有重要價值。

肌肉活檢對ALS的診斷並不是必要的，但在一些情況下有助於鑑別神經源性肌萎縮。

1994年世界神經病學聯盟為了進行大規模的ALS臨床治療研究，提出了一個ALS的篩選診斷標準，該標準對臨床實踐並不實用。

1998年Rowland在此基礎上進行修改，提出以下診斷標準：

1.ALS必須具備的條件

(1)20歲以後起病。

(2)進展性，無明顯的緩解期和平台期。

(3)所有患者均有肌萎縮和肌無力，多數有束顫。

(4)肌電圖示廣泛失神經。

2.支持脊髓性肌萎縮(SMA)的條件

(1)上述的下運動神經元體徵。

(2)腱反射消失。

(3)無Hoffmann和Babinski征。

(4)神經傳導速度正常。

3.支持ALS的條件

(1)具備支持脊髓性肌萎縮診斷的下運動神經元體徵。

(2)必須有Hoffmann或Babinski征陽性或有膝，踝震攣。

(3)可有假性延髓性麻痹和情感不穩定或強哭強笑(emotional lability)。

(4)多為消瘦體型。

4.有可疑上運動神經元體徵(possible upper motor neurone signs)的ALS(即ALS-PUMNS)

(1)上述下運動神經元受累體徵。

(2)肢體有肌無力和肌萎縮但腱反射保留，有肌肉抽動。

(3)無Hoffmann或Babinski征或膝，踝震攣。

5.原發性側索硬化的診斷標準

(1)必要條件：

①成人起病;

②無中風史或支持多發性硬化的緩解復發病史;

③家族中無類似病史;

④痙攣性截癱;

⑤下肢腱反射亢進;

⑥Babinski征陽性或有踝震攣;

⑦無局限性肌無力，肌萎縮及肢體或舌肌束顫;

⑧無持續性的感覺異常或肯定的感覺缺失;

⑨無痴呆;

⑩肌電圖無失神經的證據。

(2)符合和支持診斷的條件：

①假性延髓性麻痹(吞咽困難，構音障礙);

②上肢的上運動神經元體徵(手活動不靈活，輪替動作緩慢笨拙，雙臂腱反射，活躍，Hoffmann征陽性);

③痙攣性膀胱症狀;

④MRI示運動皮質萎縮及皮質脊髓束高信號;

⑤磁共振光譜(magnetic resonance spectroscope)有皮質乙醯天門冬氨酸缺失的證據;

⑥運動皮質磁刺激示中樞運動傳導損害。

(3)診斷原發性側索硬化還應注意排除下列疾病：

①MRI排除多發性硬化，後腦畸形，枕骨大孔區壓迫性損害，頸椎病性脊髓病，脊髓空洞和多發性腦梗死;

②血液檢查排除維生素Bl2缺乏，HTLV-1(human T lymphocyte leukemia virus)，極長鏈脂肪酸(排除腎上腺腦白質營養不良)，Lyme抗體，梅毒血清實驗，免疫電泳(排除副蛋白血症);

③腦脊液檢查排除多發性硬化，HTLV-1感染和神經梅毒。

原發性側索硬化的臨床為排除性診斷，確診要靠屍體解剖。

用藥治療

(一)治療

長期以來ALS缺乏有效的治療措施。1995年力魯唑(力如太)作為ALS的標準治療藥物上市後，經過大量的臨床驗證發現該藥可延長ALS患者處於疾病輕、中度狀態和存活的時間，推遲ALS發生呼吸困難的時間，但不能使已經出現的運動障礙獲得改善。該藥主要是通過抑制突觸前谷氨酸的釋放，阻滯興奮性胺基酸受體，抑制神經末梢和神經細胞體上的電壓依賴性鈉通道而發揮作用。用藥方法為50mg，2次/d，口服，療程為1～1.5年。該藥耐受性好，常見副反應有噁心、乏力和谷丙轉氨酶升高。

ALS的對症治療對改善患者的生存質量具有重要意義。物理治療可延緩肌萎縮的進展，預防關節攣縮。吞咽功能障礙時應及時插胃管或行胃造瘺手術，保證營養供應，避免嗆咳導致的吸入性肺炎。發生呼吸困難時應行氣管切開，機械通氣。對勞累性呼吸困難的患者可給間歇性正壓輔助呼吸，此種輔助呼吸器材體積小，操作方便，可隨身攜帶，患者容易接受。對有痛性痙攣或嚴重痙攣狀態的患者可給卡馬西平0.1，3次/d或巴氯芬，初始劑量為5mg，3次/d，以後每3天增加5mg，有效劑量範圍為30～75mg，最大劑量可達100～120mg。

(二)預後

ALS病程多為3～5年，有時可長達10年以上。少數患者呼吸肌和吞咽肌較早受累，病情進展迅速，1～2年內死亡。50%的患者平均存活時間為2.5年。

飲食保健

根據不同的症狀有不同情況的飲食要求，具體詢問醫生，針對具體的病症制定不同的飲食標準。

預防護理

尚無有效的預防方法，對症處理，加強臨床醫療護理，是改善患者生存質量的重要內容。

病理病因

(一)發病原因

散發性ALS病因至今未明，家族性ALS多為常染色體顯性遺傳。

(二)發病機制

確切的發病機制至今尚未清楚，近年的研究主要集中在銅鋅超氧歧化酶基因突變學說，興奮性胺基酸毒性學說，自身免疫學說和神經營養因子學說。

1.銅鋅超氧歧化酶基因突變學說

研究表明，20%的家族性ALS有SODI(Cu/Zn過氧化物歧化酶)基因突變，該基因位於人類染色體21q22.1，其突變可致SODl活性喪失，使超氧化的解毒作用減弱，致自由基過量積聚，細胞損傷，一些散發性的ALS可能也存在2lq22位點的突變。

2.興奮性胺基酸毒性學說

興奮性胺基酸包括谷氨酸，天冬氨酸及其衍生物紅藻氨酸(KA)，使君子氨酸(QA)，鵝膏氨酸(IA)和N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)，興奮性胺基酸的興奮毒性可能參與LIS的發病，谷氨酸與NMDA受體結合可致鈣內流，激活一系列蛋白酶和蛋白激酶，使蛋白質的分解和自由基的生成增加，脂質過氧化過程加強，神經元自行溶解，此外過量鈣還可激活核內切酶，使DNA裂解及核崩解，ALS的病變主要局限在運動神經系統可能與谷氨酸的攝取系統有關，這個攝取系統位於神經膠質細胞及神經細胞的細胞膜，能迅速將突觸間隙的谷氨酸轉運到細胞內，終止其作用，研究發現ALS的皮質運動細胞，脊髓膠質細胞和脊髓灰質細胞的谷氨酸攝取系統減少，動物實驗研究也顯示小鼠鞘內注射KA及NMDA可致脊髓神經元變性。

3.自身免疫學說

ALS患者腦脊液和血清中抗神經元抗體的增加提示其發病可能與自身免疫有關，如存在於ALS患者血清中的L型電壓依賴性鈣通道抗體可與該通道蛋白結合，改變其電生理特性，造成神經元損傷。

4.病理改變

顯微鏡下觀察可見脊髓前角細胞減少，伴膠質細胞增生，殘存的前角細胞萎縮，大腦皮質的分層結構完整，錐體細胞減少伴膠質細胞增生，脊髓錐體束有脫髓鞘現象，而運動皮質神經元細胞完好，表明最初的改變產生於神經軸突的遠端，逐漸向上逆行累及大腦中央前回的錐體細胞，此種改變又稱為逆行性死亡，一些生前僅有下運動神經元體徵的ALS患者，死後屍檢可見顯著的皮質脊髓束脫髓鞘改變，表明前角細胞功能受累嚴重，掩蓋了上運動神經元損害的體徵，還有一些臨床表現典型的ALS，其病理改變類似於多系統變性，即有廣泛的脊髓結構損害，脊髓前角，錐體束，脊髓小腦後束，脊髓後索的神經根間區，Clarke核以及下丘腦，小腦齒狀核和紅核均有神經元細胞脫失和膠質細胞增生(Terao，1991)。

採用免疫組織化學染色方法可以在中樞神經系統的不同部位的神經細胞發現異常的泛素陽性包涵體(Arima，1998，Kinoshita etal，1997，張巍，2001)。

這些包涵體包括以下幾種類型：

(1)線團樣包涵體，電鏡下包涵體為條索或管狀，通常帶有中央亮區為嗜酸或兩染性，被一淡染暈區包繞，在HE染色中不易見到。

(2)透明包涵體，為一種顆粒細絲包涵體，細絲直徑為15～20nm，顆粒物質混於細絲間形成小絨球樣緻密結構，外周常有溶酶體樣小體及脂褐素等膜性結構包繞。

(3)路易體樣包涵體，為一圓形包涵體，由不規則線樣結構與核糖體樣顆粒組成，中心為無定形物質或顆粒樣電子緻密物，這些物質包埋於18nm細絲中，排列緊密或鬆散，外周有濃染的環，類似路易體。

(4)Bunina小體，是ALS較具有特異性的病理改變，這些包涵體主要分布於脊髓的前角細胞和腦幹運動核神經細胞，也可以出現在部分運動神經元病患者的海馬顆粒細胞和錐體細胞，齒狀回，嗅皮質，杏仁核，Onuf核，額顳葉表層小神經元和大錐體細胞胞質中(Arima，1998，Kinoshitaetal，1997)。

疾病診斷

ALS的鑑別診斷比較複雜，根據Belsh和Schiffman的統計，本病早期有27%被誤診為其他疾病，在愛爾蘭的國家ALS登記處有10%的病例為誤診。

中晚期的ALS診斷並不困難，但在疾病早期需與以下疾病進行鑑別。

1.頸椎病脊髓

脊髓型頸椎病可以表現為手肌無力和萎縮伴雙下肢痙攣，而且頸椎病和ALS均好發於中年以上的人群，兩者容易混淆，由於頸椎病引起的壓迫性脊髓損害很少超過C4，因而舌肌和胸鎖乳突肌肌電圖檢查發現失神經現象強烈提示ALS，超過一個神經根分布區的廣泛性肌束顫動也支持ALS的診斷，頸椎病性脊髓病時MRI可顯示脊髓受壓，但出現這種影像學改變並不能排除ALS，一方面有些患者雖然影像學有頸髓受壓的證據，但並不一定導致出現脊髓損害的症狀和體徵，另一方面，頸椎病可與ALS同時存在。

2.包涵體肌炎(IBM)

是繼頸椎病性脊髓病後最容易與ALS混淆的疾病，Brannagan(1999)複習20例IBM，其中半數早期誤診為ALS或周圍神經病，兩者的共同症狀為手肌或四肢遠端肌萎縮，腱反射消失，無感覺障礙和感覺異常(IBM合併周圍神經病除外)。

IBM患者指屈肌無力通常較為明顯，而在ALS到晚期其他手肌明顯受累時才有指屈肌無力，且第1骨間肌多無萎縮，IBM常有明顯的股四頭肌萎縮伴上樓費力和起立困難，但無束顫和上運動神經元損害體徵，IBM患者的肌肉活檢可見鑲邊空泡和炎症浸潤可資與ALS鑑別。

3.多灶性運動神經病

是一種周圍神經病，因其有明顯的肌無力和肌萎縮伴肌束顫動，而腱反射正常或亢進，容易與ALS或SMA混淆，神經電生理檢查發現運動傳導阻滯，運動神經活檢發現脫髓鞘改變及IVIG試驗性治療有效支持多灶性運動神經病，磁共振光譜有皮質乙醯天門冬氨酸缺失及運動皮質磁刺激發現中樞運動傳導障礙提示ALS。

4.Kennedy-Alter-Song綜合徵

與ALS的共同點是兩者均有下運動神經元受損的症狀和體徵，Kennedy-Alter-Song綜合徵還有以下特點可資與ALS鑑別：①X連鎖遺傳方式;②姿位性震顫伴乳房腫大;③無上運動神經元的症狀和體徵;④近端肌無力為主，面部肌肉和吞咽肌容易受累，撅嘴動作可誘發下巴顫搐(twitching);⑤有時伴有皮膚感覺異常和感覺缺失;⑥腓腸神經感覺電位活動喪失;⑦基因分析有三核苷酸(CAG)重複增多。

5.氨基己糖苷酶缺乏症

又稱GM2神經節苷脂累積病或Tay-Sach disease，因有上下運動神經元損害的體徵易與ALS混淆，不同之處為前者多為兒童或青少年起病，進展緩慢，有小腦體徵，有些患者可伴抑鬱性精神病和痴呆。

6.良性肌束顫動

病因未明，其特點為廣泛束顫不伴肌無力，肌萎縮和腱反射異常，正常人在疲勞，寒冷，焦慮，劇烈運動及抽菸和喝咖啡時容易出現，EMG有自發性電活動，但無運動單位的形狀改變，在少數情況下束顫可為ALS的首發症狀，應引起注意，肌束顫動高度提示運動神經元核周病變，除多灶性運動神經病和澱粉周圍神經病外，其他周圍神經病罕見，肌病患者出現束顫時應警惕合併周圍神經病的可能。

7.平山病

又稱單肢脊髓性肌萎縮(monomelic spinal muscular atrophy)或青年上肢遠端肌萎縮，特點為20歲左右起病，臨床表現為肌萎縮，肌無力，肌束顫動和痙攣，症狀進展1年左右停止，MRI可正常或見脊髓萎縮，一些患者早期表現為平山病，以後發展為ALS。

8.重症肌無力

咽喉部位受累者須與以延髓麻痹為首發症狀的ALS鑑別，前者有典型的肌無力和病態疲勞，休息後好轉，新斯的明試驗陽性，肌電圖正常，重頻刺激試驗陽性，有些ALS患者套用新斯的明後肌無力症狀也有一定程度的改善，應注意與重症肌無力鑑別。

9.脊髓灰質炎后綜合征(postpolio syndrome)

是指癱瘓型脊髓灰質炎患者在患病20～25年後出現緩慢進展的肌無力和肌萎縮，多見於肌萎縮後遺症最嚴重的部位，偶爾累及其他未受累肌群，進展緩慢，無上運動神經元的體徵以及幾乎不累及生命可資與ALS鑑別。

10.甲狀腺功能亢進合併ALS症狀群

國外已有近20個病例報告，甲狀腺功能亢進患者可合併單純下運動神經元，單純上運動神經元體徵和上下運動神經元損害的體徵，其中84%的患者抗甲狀腺治療後ALS症狀群獲得改善，甲亢患者出現這些可逆性ALS症狀群的確切機制尚不清楚，但可以肯定是神經系統受累，而非甲狀腺肌病。

11.副腫瘤性ALS

儘管有許多研究顯示ALS患者的腫瘤發病率與正常人相比並不增加，但一些合併腫瘤的ALS患者在腫瘤切除之後，ALS的症狀和體徵可以完全消失，表明二者在病理髮生機制方面有一定聯繫，淋巴瘤與ALS的關係似乎更為密切，儘管淋巴瘤合併單純下運動神經元損害時可能與運動性周圍神經病有關，但國外學者報告61例ALS合併淋巴瘤，其中半數以上合併上運動神經元體徵，而在屍檢病例中，又有半數以上可見皮質脊髓束受累，少數(不到10%)患者免疫抑制治療後ALS的症狀可緩解。

12.中樞神經的多系統變性

臨床上典型的ALS症狀群可合併痴呆，帕金森症狀群及小腦體徵等，被稱為ALS疊加綜合徵，此時應與多系統萎縮，CJD，Alzheimer病，Huntington舞蹈病和Machado-Joseph病等鑑別。

13.其他脊髓病

亞急性聯合變性，人類T淋巴細胞白血病病毒相關性脊髓病(HAM)，Lyme病，梅毒和多發性硬化有時也可引起類ALS症狀群。

14.中毒性周圍神經病

鉛，汞，有機磷和有機氯殺蟲劑等引起的中毒性周圍神經病有時可出現類似於ALS的臨床表現，應注意鑑別。

檢查方法

1.血液檢查

血常規，血清免疫學及血生化檢查，有助於鑑別診斷。

2.腦脊液檢查

CSF壓力正常，細胞數正常或略增高，蛋白輕度增高，患者腦脊液和血清中抗神經元抗體可增加。

1.神經肌肉電生理檢查

表現為廣泛的神經源性損害。

急性神經源性損害(失神經後2～3周)的特徵為纖顫電位，正銳波，束顫電位和巨大電位，慢性失神經伴有再生時，表現為肌肉輕收縮時運動單位動作電位時限增寬，波幅明顯升高及多相波百分比上升，肌肉大力收縮時可見運動單位脫失現象。

2.磁刺激運動誘發電位

可測定中樞運動傳導時間，對確定皮質脊髓束的損害具有重要價值。

3.肌肉活檢

有助於鑑別神經源性肌萎縮。

併發症

隨病情發展，出現的症狀體徵可以是本病表現，也可以看作本病不同類型併發症(參見概述分型及臨床表現)。