《自身免疫性膽管炎發病過程中NK細胞的免疫調節作用》是依託中國科學技術大學，由馬洪第擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：自身免疫性膽管炎發病過程中NK細胞的免疫調節作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：馬洪第
- 依託單位：中國科學技術大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
原發性膽汁性肝硬化是一種由於免疫系統對自身肝臟進行攻擊而引起的慢性膽汁淤積的自身免疫性肝臟疾病。由於該疾病最初免疫失衡的原因以及特異性肝臟損傷的機制仍不清楚，因此目前缺乏有效的治療手段。我們的前期工作發現PBC患者中NK細胞出現異常。NK細胞是固有免疫的重要組成部分；同時，NK細胞也具有免疫調節功能，可以通過多種途徑來影響繼發性免疫，並在自身免疫性疾病中發揮作用。但NK細胞在自身免疫性肝臟疾病中所扮演的角色尚不清楚。本項目將利用PBC模型鼠和NK細胞缺失的PBC模型鼠對NK細胞在PBC中的作用機制予以探究，具體內容如下：（1）確定NK細胞在PBC模型鼠發病過程中所發揮的作用；（2）探究NK細胞在PBC發病過程中的分子免疫學機制；（3）以NK細胞在PBC中的作用機制為基礎探索PBC的治療方法，為自身免疫性肝臟疾病的發病機理及治療提供理論依據和臨床指導。
結題摘要
肝臟NK細胞不同於傳統的NK細胞，在維持肝臟免疫平衡方面起著重要作用。肝臟NK細胞如何參與自身免疫性膽管炎尚不清楚。利用已建立的dnTGFβRII膽管炎小鼠模型和NK細胞缺陷（Nfil3-/-）小鼠，通過過繼性轉輸和體內抗體介導的NK細胞清除等方法，我們深入研究了NK細胞在自身免疫性膽管炎發病機制中的作用。將肝臟NK細胞的功能與其常規的NK細胞進行比較。同時進行了基因晶片分析以鑑定肝臟駐留NK細胞中的免疫抑制功能相關基因表達。我們的數據表明疾病進展與肝NK細胞比例顯著降低相關。NK細胞的清除導致dnTGFβRII小鼠中的自身免疫性膽管炎加劇。我們進一步證實DX5-CD11chi肝臟NK細胞亞群與CD4+T細胞在肝內共定位並抑制了PBC小鼠模型中肝臟內CD4+T細胞增殖。基因晶片分析表明，肝臟駐留NK細胞有一個獨特的基因表達模式，包括在炎症微環境中涉及負調控功能的基因表達增加等。我們的數據表明，DX5-CD11chi肝臟NK細胞通過調節CD4+T細胞增殖而顯示出免疫抑制功能。因此，靶向肝臟的NK細胞可以作為PBC的組織特異性治療策略。
