修美樂

修美樂是由艾伯維公司出品的阿達木單抗注射液產品。

本品適應症為：

1.類風濕關節炎 本品與甲氨蝶呤合用，用於治療：對改善病情抗風濕藥(DMARDs)，包括甲氨蝶呤療效不佳的成年中重度活動性類風濕關節炎患者。本品與甲氨蝶呤聯合用藥，可以減緩患者關節損傷的進展（X 線顯示），並且可以改善身體機能。2.強直性脊柱炎 用於常規治療效果不佳的成年重度活動性強直性脊柱炎患者。3.銀屑病 用於需要進行系統治療或光療，並且對其它系統治療（包括環孢素、甲氨蝶呤或光化學療法）不敏感，或具有禁忌症，或不能耐受的成年中重度慢性斑塊狀銀屑病患者。本品應只給予將會被密切監測並由醫師定期隨訪的患者。

警示語

警告：嚴重感染和惡性腫瘤

嚴重感染

使用本品治療有可能增加患者嚴重感染的風險，可能導致住院或死亡。多數發生了嚴重感染的患者正在同時使用免疫抑制劑，如甲氨蝶呤和皮質類固醇。

如果患者發生了嚴重感染或膿毒症，應停用本品。

已報告的感染包括：

活動性結核病（TB），包括潛伏性結核感染重新激活。這些結核病患者經常是播散性的或肺外結核。在使用本品治療前和治療期間，患者需要進行潛伏性結核感染檢測。如果結果為陽性，需要在開始本品治療之前啟動抗結核治療。

侵襲性真菌感染，包括組織胞漿菌病，球孢子菌病，念珠菌病，麴黴病，芽生菌病和肺孢子蟲病。組織胞漿菌病或其它侵襲性真菌感染患者可表現為播散性的，而不是局限性的疾病。在某些活動性感染患者組織胞漿菌病抗原和抗體檢測可能為陰性。對那些侵襲性真菌感染有發展成嚴重的全身性疾病風險的患者應考慮經驗性抗真菌治療。

細菌、病毒和其它由條件致病菌，包括軍團桿菌和李斯特菌導致的感染。

在慢性或復發性感染患者中開始本品治療前應仔細考慮治療的風險和獲益。

在本品治療期間和治療後需密切監測患者感染的症狀和體徵，包括在開始治療前潛伏性結核感染檢查結果為陰性的患者可能發生的結核病。

惡性腫瘤

已報告在使用TNF拮抗劑包括本品治療的兒童和青少年患者中出現淋巴瘤和其它惡性腫瘤，有些是致命的。已報告有肝脾T細胞淋巴瘤（HSTCL），一種罕見類型的T細胞淋巴瘤的上市後病例發生在使用TNF拮抗劑包括本品治療的患者中。這些病例病程發展迅猛，且已經死亡。這些報告的病例多數發生在克羅恩病或潰瘍性結腸炎的患者，且多數是青少年或年輕成年男性。幾乎所有這些患者在診斷時或診斷前已接受硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤（6-MP）聯合TNF拮抗劑治療。尚不確定HSTCL的發生是否與使用TNF拮抗劑或TNF拮抗劑聯用其它免疫抑制劑有關。

成份

活性成分：阿達木單抗，在中國倉鼠卵巢細胞中表達的重組全人源化腫瘤壞死因子α單克隆抗體。

分子量：148,108 ± 8Da

輔 料：甘露醇、檸檬酸一水合物、檸檬酸鈉、磷酸二氫鈉二水合物、磷酸氫二鈉二水合物、氯化鈉、聚山梨酯 80、氫氧化鈉、注射用水

性狀

本品為預填充於注射器中的澄明液體。

適應症

類風濕關節炎

本品與甲氨蝶呤合用，用於治療：

Ÿ對改善病情抗風濕藥(DMARDs)，包括甲氨蝶呤療效不佳的成年中重度活動性類風濕關節炎患者。

本品與甲氨蝶呤聯合用藥，可以減緩患者關節損傷的進展（X線顯示），並且可以改善身體機能。

強直性脊柱炎

用於常規治療效果不佳的成年重度活動性強直性脊柱炎患者。

銀屑病

用於需要進行系統治療或光療，並且對其它系統治療（包括環孢素、甲氨蝶呤或光化學療法）不敏感，或具有禁忌症，或不能耐受的成年中重度慢性斑塊狀銀屑病患者。

本品應只給予將會被密切監測並由醫師定期隨訪的患者。

規格

40mg/0.8ml

用法用量

本品的治療應在具有相關適應症診斷和治療經驗的專科醫生的指導監控下進行。

對於那些治療醫師認為適當，並能在必要時進行醫療隨訪的患者，在接受了正確注射技術培訓後, 可以自行注射給藥。

可在注射前將本品在室溫放置約15至30分鐘，在達到室溫前不要取下針帽。注射前仔細檢查預充式注射器中的注射液有無顆粒物或變色。如發現有顆粒物或變色，則不要使用。本品不含防腐劑，因此，需將注射器中剩餘的未使用藥物丟棄。

應在大腿前部或下腹部注射。在每次注射時選擇不同的部位，不要在疼痛、淤青、發紅、發硬、有瘢痕或妊娠紋的皮膚區域注射。如患有銀屑病，不要在任何凸起、增厚、發紅或鱗屑斑塊的病變區域注射。

在使用本品治療期間，需要對其它聯合治療（例如，糖皮質激素和/或免疫調節劑）進行最佳化。

成人

類風濕關節炎

對於患有類風濕關節炎的成人患者，建議用量為40mg 阿達木單抗，每兩周皮下注射單劑量給藥。本品治療的過程中，應繼續使用甲氨蝶呤。

在本品的療程中，可以繼續使用糖皮質激素、水楊酸類藥物、非甾體類抗炎藥或者鎮痛藥。有關與甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗風濕藥（DMARDs）聯合使用的情況，請參見【注意事項】部分。

在單一藥物治療時，如某些患者出現治療效果下降，可以將用藥劑量增加為每周注射40mg 阿達木單抗以改善療效。

已有數據表明通常在治療12周內可獲得臨床應答，對在該治療期間內未出現臨床應答的患者，應謹慎考慮是否繼續治療。

中斷給藥

如果在手術前或發生嚴重的感染，可能需要中斷給藥。

已有數據表明間隔70天或更長時間後再次使用本品，都會達到與中斷給藥之前相同程度的臨床應答與類似的安全性。

強直性脊柱炎

對於患有強直性脊柱炎的成人患者，建議用量為40mg 阿達木單抗，每兩周皮下注射單劑量給藥。

已有數據表明通常在治療12周內可獲得臨床應答，對在該治療期間內未出現臨床應答的患者，應謹慎考慮是否繼續治療。

銀屑病

對於患有銀屑病的成人患者，本品的建議用量為首次皮下注射80mg，然後自首次給藥後一周開始每兩周皮下注射40mg。

在治療16周內未出現臨床應答的患者，應慎重考慮是否繼續治療。

尚未在對照臨床試驗中對本品用於中重度慢性斑塊狀銀屑病患者超過一年的安全有效性進行過評估。

老年患者

無需進行劑量調整。

肝和/或腎功能不良患者

未在此類患者人群中進行本品研究，尚無劑量建議。

不良反應

臨床研究

以下不良反應數據主要來自國外進行的臨床研究的數據

對9,506名患者進行了長達60個月或更長時間的關鍵對照和開放研究。這些患者包括：短期和長期患有類風濕關節炎的患者、幼年特發性關節炎（多關節型幼年特發性關節炎和附著點相關的關節炎）以及中軸型脊柱關節炎（強直性脊柱炎和放射學陰性中軸型脊柱關節炎）、銀屑病關節炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、銀屑病、化膿性汗腺炎和葡萄膜炎患者。關鍵對照研究包含了接受本品治療的6,089名患者，以及在對照階段接受安慰劑或活性對照藥物治療的3,801名患者。

在關鍵研究的雙盲對照階段，本品治療組和對照組中由於不良事件而中斷治療患者的比例為5.9%和5.4%。

安全性總結

最常報告的不良反應是感染（比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻竇炎）、注射部位反應（紅斑、瘙癢、出血、疼痛或腫脹）、頭痛和骨骼肌肉疼痛。

已有本品嚴重不良反應的報告。包括本品在內的TNF-拮抗劑會影響人體免疫系統，使用此類藥物可能影響人體對於感染和癌症的防禦功能。也有一些病例報告了使用本品引起的致死感染和威脅生命的感染（包括膿毒症、機會感染和結核）、B型肝炎復發以及多種惡性腫瘤（包括白血病、淋巴瘤和肝脾T細胞淋巴瘤）。

也有嚴重血液系統反應、神經系統反應和自身免疫性反應的報告，這些反應包括全血細胞減少症、再生障礙性貧血、中樞和外周神經脫髓鞘不良事件，還包括狼瘡、狼瘡相關症狀和史蒂芬強森綜合徵（Stevens-Johnson syndrome）等報告。

在表1中，按照人體器官分類和頻率（非常常見≥1/10；常見≥1/100至<1/10；少見≥1/1000至<1/100，罕見≥1/10000至<1/1000，不詳：無法根據現有數據估計）列出了在臨床研究和上市後的不良反應。

在以下按照頻率劃分的各組中，不良反應根據嚴重度呈降序排列。本表中已包括在各個適應症中觀察到的不同頻率的不良反應。人體器官分類欄中星號(*)表示更多相關信息參見【禁忌】、【注意事項】和【不良反應】。

不良反應的描述

注射部位反應

在成人關鍵性對照臨床試驗研究中，接受本品治療的患者中有12.9%出現了注射部位反應（紅腫和/或瘙癢，出血，疼痛或腫脹），而接受安慰劑或活性對照藥物的患者，上述反應占7.2%。一般而言，無需因為注射部位反應中止用藥。

感染

在成人關鍵性對照臨床研究中，接受本品治療的患者感染率為1.51/患者年，而接受安慰劑和活性對照藥物治療的患者為1.46/患者年。感染主要是鼻咽部炎症、上呼吸道感染，以及尿路感染。絕大多數患者在痊癒後繼續接受本品治療。

在接受本品治療的患者中，嚴重感染的發生率為0.04/患者年，在使用安慰劑和活性對照藥物的患者中，該比率為0.03/患者年。

在對照和開放的研究中，報告了嚴重感染的病例（包括致命性感染，但極少發生），這些報告包括結核（包括粟粒狀和肺外結核）以及侵襲性機會感染（例如播散性或肺外組織胞漿菌病、芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子蟲病、念珠菌病、麴黴病和李斯特菌病）。絕大多數的結核發生在治療後的前八個月中，可以反映出潛伏疾病的復發特徵。

惡性疾病和異常淋巴細胞增生

本品的關鍵性對照試驗階段，對患有中重度活動期類風濕關節炎、強直性脊柱炎、放射學陰性的中軸型脊柱關節炎、銀屑病關節炎、銀屑病、化膿性汗腺炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎和葡萄膜炎的成人患者進行至少為期12周的研究，接受本品的5291名患者的惡性腫瘤（淋巴瘤和非黑色素皮膚癌除外）發病率為6.8（4.4，10.5）/1000患者年（95%置信區間），3444名對照組患者的相應數據為6.3（3.4，11.8）/1000患者年（95%置信區間）（本品中位治療時間為4.0個月，對照中位治療時間為3.8個月）。本品治療的患者中，非黑色素皮膚癌的發病率為8.8（6.0，13.0）/1000患者年（95%置信區間），對照患者為3.2（1.3，7.6）/1000患者年（95%置信區間）。上述皮膚癌中，本品治療患者鱗狀細胞癌的發病率為2.7（1.4，5.4）/1000患者年（95%置信區間），而對照組的相應數據為0.6（0.1，4.5）/1000患者年。本品治療患者淋巴瘤的發病率為0.7（0.2，2.7）/1000患者年（95%置信區間），對照組的相應數據為0.6（0.1，4.5）/1000患者年。

將研究的對照部分與正在進行和已完成的開放性擴展研究相結合，後者的中位觀察時間約為3.3年，包括6427名患者共超過26439患者年的治療，所觀察到的除淋巴瘤和非黑色素皮膚癌以外的惡性病變發病率為8.5/1000患者年。而非黑色素皮膚癌的發病率大約為9.6/1000患者年，淋巴瘤大約為1.3/1000患者年。

自2003年1月至2010年12月上市後的經驗表明（主要為類風濕關節炎患者），報告的惡性腫瘤發病率約為2.7/1000患者年。而所報告的非黑色素皮膚癌和淋巴瘤的發病率大約分別為0.2/1000患者年和0.3/1000患者年（參見【注意事項】部分）。

上市後，罕有關於肝脾T細胞淋巴瘤的不良反應的報告（參見【注意事項】部分）。

免疫原性

抗阿達木單抗抗體的形成與藥物清除的增加以及阿達木單抗效力下降有關。抗阿達木單抗抗體與不良反應之間未見明顯相關性。

在類風濕性關節炎研究I、II和III 6~12個月內對抗阿達木單抗抗體進行了多時間點檢測。在關鍵性臨床試驗研究中，接受阿達木單抗治療的1053名患者中有58名（5.5%）檢測到阿達木單抗抗體，而相比之下安慰劑組為2/370（0.5%）。沒有聯合使用甲氨蝶呤的患者組別中，該比例為12.4%；阿達木單抗與甲氨蝶呤合用時，該比例為0.6%。

在強直性脊柱炎患者中，接受阿達木單抗治療的患者中抗阿達木單抗抗體的檢出率為8.3%（17/204）。在沒有聯合使用甲氨蝶呤的患者中，檢測率為8.6%（16/185），而甲氨蝶呤加用阿達木單抗時則為5.3%（1/19）。

在銀屑病患者中，接受阿達木單抗單藥治療的患者中抗阿達木單抗抗體的檢出率為8.4%（77/920）。

在加入停藥和再用藥研究從而長期套用阿達木單抗單藥治療的斑塊狀銀屑病患者中，阿達木單抗再治療後抗阿達木單抗抗體的檢出率為2.3%（11/482），與停藥前1.9%（11/590）相似。

由於免疫原性分析具有產品特異性，因此不宜將抗體出現比例與其它產品相比較。

自身抗體

在類風濕關節炎研究I~V中，對患者進行多個時間點的血清採樣，檢測自身抗體。在這些研究中，基線期抗核抗體陰性的患者，在24周后表現為滴定陽性，在接受本品治療和接受安慰劑與活性對照治療患者的比例分別為11.9%和8.1%。在所有接受本品治療的類風濕關節炎和銀屑病關節炎的3441名患者中，有2名患者出現了支持狼瘡樣綜合徵診斷的臨床表現。在停止治療後，患者症狀得到改善。無患者發展為狼瘡性腎炎或出現中樞神經症狀。

肝膽不良事件

在本品對照性類風濕關節炎和銀屑病關節炎III期臨床研究中，用藥周期為4~104周，接受本品治療的患者ALT升高≥3 x ULN的發生率為3.7%，對照組發生率為1.6%。在本品對照性斑塊狀銀屑病III期臨床研究中，用藥周期為12~24周，接受本品治療的患者ALT升高≥3 x ULN的發生率為1.8%，對照組發生率為1.8%。

在所有適應症的臨床研究中，ALT升高的患者沒有症狀，絕大多數病例的升高為一過性，可以在隨後治療中緩解。然而上市後有在接受本品治療的患者中發生肝功能衰竭以及少數可導致肝功能衰竭的嚴重肝病，例如肝炎包括自身免疫性肝炎的報導。

與咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用

在成人克羅恩病研究中，阿達木單抗和咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用時，觀察到惡性和嚴重感染相關的不良事件發生率高於單獨使用阿達木單抗。

禁忌

對於本品或製劑中其它成分過敏者。

活動性結核或者其它嚴重的感染疾患，諸如敗血症和機會感染等（參見【注意事項】部分）。

中度到重度心力衰竭患者（NYHA分類 III/IV 級）（參見【注意事項】部分）。

注意事項

感染

使用TNF拮抗劑的患者更易發生嚴重感染。肺功能受損可能增加感染髮生的風險。

在使用本品之前、期間及使用後，必須嚴密監測患者是否出現感染，包括結核。由於阿達木單抗的清除可能長達4個月，因此在此期間應持續進行監測。

無論是慢性活動性或局灶活動性感染，在感染未得到控制之前均不能開始本品治療。在有結核暴露史的患者和在結核或地方性真菌病（如組織胞漿菌病、球孢子菌病或芽生菌病）高風險的地區旅行的患者中開始接受本品治療之前，應對治療的風險和效益進行評估（參見機會感染）。

治療過程中出現感染的患者應予以嚴密監測並對其進行全面的診斷評估。當患者出現新的嚴重感染或膿毒症時，應中斷本品治療，採用適當的抗菌藥或抗真菌藥治療，直到感染得到控制。對具有感染復發病史、或者具有易於感染的情況，包括使用免疫抑制劑的患者，醫生在考慮對這些患者使用本品治療時應當慎重。

嚴重感染：

使用本品治療有可能增加患者發生涉及各器官系統和部位嚴重感染的風險，此類情況可能導致住院或死亡。使用TNF拮抗劑的患者已報告發生由細菌、分枝桿菌、侵襲性真菌、病毒、寄生蟲或其它條件致病菌所致的機會性感染，包括麴黴病、芽生菌病、念珠菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病、軍團菌病，李斯特菌病、肺孢子蟲病和結核病。這些患者經常出現播散性而非局限性疾病。在臨床試驗中也發現了其他嚴重感染，包括肺炎、腎盂腎炎、膿毒性關節炎和敗血症。

類風濕關節炎（RA）患者使用TNF拮抗劑聯合阿巴西普或阿那白滯素與更高的嚴重感染風險相關；因此，不推薦聯合使用本品和這些生物製劑治療RA。

本品不應在活動性感染，包括局部感染的患者中使用。患者年齡大於65歲、伴有合併症和/或同時使用免疫抑制劑（如皮質類固醇或甲氨蝶呤），發生感染的風險可能更大。在以下患者開始治療之前需考慮治療的風險和獲益：

· 患有慢性或復發性感染；

· 曾經暴露於結核；

· 有機會性感染史；

· 曾到存在地方性結核或地方性真菌病，如組織胞漿菌病、球孢子菌病，或芽生菌病的地區居住或旅行；

· 或者存在易患感染的潛在因素。

結核：

在接受本品治療的患者中已有結核病再激活和新髮結核病例的報導，其中包括曾接受治療的潛伏或活動性結核患者，所出現的結核包括肺結核和肺外結核（即播散性結核）。在本品治療前和治療期間應對患者結核病危險因素進行評估和定期檢測潛伏性結核感染。在評估中，應該包括患者本人的詳細結核病史，以往與活動性結核人群的接觸史，以及既往和/或當前所採用的免疫抑制劑治療。必須對所有患者進行適當的篩查檢驗，即結核菌素皮試以及X線胸片檢查（應該符合當地的防治指南）。並且建議在患者病史中記錄檢驗結果。處方醫生應該考慮到結核菌素皮試假陰性的可能性，尤其是那些患有嚴重疾病或正在使用免疫抑制劑的患者。

如果確診患者具有活動性結核，禁止使用本品治療。

在使用TNF拮抗劑治療前對潛伏性結核感染進行治療，已顯示可以減少治療期間結核病再激活的風險。在開始本品治療之前，評估潛伏性結核是否需要治療；並考慮硬結≥5毫米的結核菌素皮試陽性結果，甚至對以前曾用卡介苗（BCG）接種的患者是否需要治療。

在下述情況下，醫生必須仔細權衡治療的利弊。

如果懷疑為潛伏性結核感染，必須向具有結核治療經驗的醫師進行諮詢。如果確診為潛伏性結核，在使用本品藥物進行治療前，必須根據當地治療建議進行適當的預防性抗結核治療。

對於那些具有多個或顯著結核感染危險因素，但結核篩查為陰性的患者和具有潛伏性或活動性結核感染病史，卻又不能確定進行過足夠療程治療的患者，在進行本品治療前，應該考慮給予適當的預防性抗結核治療。即使採取預防性抗結核治療，使用本品仍出現了結核再激活的病例。一些活動性結核已被成功治癒的患者在進行本品治療期間出現了結核復發。建議請結核治療專家會診以幫助決定對個體患者是否適合開始抗結核治療。

如果在本品治療過程中或治療後，患者出現了結核感染的體徵/症狀（例如，持續性咳嗽、消瘦/體重減輕、低熱、精神萎靡）應該建議患者立即就診。

強烈建議對在本品治療期間新發感染的患者在鑑別診斷中考慮結核病，尤其是在患者曾經或最近去過結核病高發國家，或曾與活動性結核病患者密切接觸的情況下。

監測

在本品治療期間和治療後需密切監測患者感染症狀和體徵的發展，包括在開始治療前潛伏性結核感染檢查結果為陰性的患者可能發生的結核病。當使用本品治療時，潛伏性結核感染檢測也可能出現假陰性。

如果患者在治療過程中出現嚴重感染或膿毒症應停用本品。對於一名在使用本品治療期間出現了新發感染的患者，應密切監測，對免疫功能低下的患者進行合適的及時和全面的診斷性檢查，並採取適當的抗菌治療。

侵襲性真菌感染等機會性感染：

在接受本品治療的患者中觀察到包括侵襲性真菌感染在內的機會性感染。由於此類感染在以往使用TNF拮抗劑的患者中未被認知而延誤了適當治療，可能會導致致命的後果。

如果患者出現嚴重的全身性疾病或在真菌病流行的地區居住或旅行，需在鑑別診斷中考慮侵襲性真菌感染。對於出現發燒、不適、體重下降、發汗、咳嗽、呼吸困難和/或肺浸潤或其他嚴重的全身性疾病（有或無伴隨休克）等徵兆或症狀的患者，應被疑似為侵襲性真菌感染，並立即停止使用本品。在某些活動性感染的患者中組織胞漿菌病抗原和抗體檢測可能為陰性。在進行診斷性檢查時，應考慮適當的經驗性抗真菌治療，並同時考慮嚴重真菌感染的風險和抗真菌治療的風險。應與具有侵襲性真菌感染診治經驗的醫師協商，對這些患者進行診斷並實施抗真菌治療。

惡性腫瘤

目前，還沒有對惡性腫瘤患者採用本品治療、或對已經出現惡性腫瘤的患者繼續進行本品治療的研究。因此，在已知患有惡性腫瘤的患者中（除已成功治癒的非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）患者），開始採用TNF拮抗劑包括本品進行治療時，或在發生惡性腫瘤的患者中考慮繼續進行TNF拮抗劑治療時，應充分考慮其風險和獲益。

成人惡性腫瘤

在某些TNF拮抗劑，包括本品的臨床試驗的對照階段，相較於對照治療的成年患者，在TNF拮抗劑治療組的成年患者中可以觀察到更多的惡性腫瘤病例。在類風濕關節炎（RA）、銀屑病關節炎（PsA）、強直性脊柱炎（AS）、克羅恩病（CD）、潰瘍性結腸炎（UC）、斑塊狀銀屑病（Ps）、化膿性汗腺炎（HS）和葡萄膜炎（UV）成人患者中進行的39項本品全球臨床試驗的對照階段，除非黑色素瘤（基底細胞和鱗狀細胞）皮膚癌外，惡性腫瘤的發生率在7973例本品治療的患者中為0.7/100患者年[0.48，1.03（95%置信區間）]，在4848例對照治療的患者中為0.7/100患者年[0.41，1.17（95%置信區間）]（本品治療的患者和對照治療的患者中位治療時間均為4個月）。在RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV成人患者中進行的52項本品全球對照和非對照臨床試驗中，除淋巴瘤和非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）外，最常觀察到的惡性腫瘤為乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、肺癌以及黑色素瘤。在這些研究的對照和非對照階段中使用本品治療的患者發生的惡性腫瘤，在類型和數量上與根據SEER資料庫統計的在全美國人口中預期的情況是相似的（經年齡、性別和種族校正）。在類風濕關節炎（RA）、強直性脊柱炎（AS）和銀屑病（Ps）中國成人患者中進行的3項本品對照臨床試驗的對照階段，在809例本品治療的患者或262例對照治療的患者中沒有觀察到惡性腫瘤（本品治療的患者和對照治療的患者的中位治療時間均為3個月）。在RA、AS和Ps中國成人患者中進行的本品3項對照臨床試驗的開放標籤擴展階段和1項非對照臨床試驗中，在1090例本品治療的患者（中位治療時間6個月）中共觀察到3例惡性腫瘤，分別為子宮內膜癌、胃癌和肺部腫瘤。惡性腫瘤的發生率為0.43/100患者-年[0.10，1.30（95%置信區間）]。

在具有更高惡性腫瘤風險的成年患者（即具有明顯吸菸史的慢性阻塞性肺疾病（COPD） 患者以及經環磷醯胺治療的韋格納肉芽腫患者）中進行的其它TNF拮抗劑的對照試驗中，相比於對照組，TNF拮抗劑組的惡性腫瘤發生率更高。

根據現有數據，尚不清楚阿達木單抗是否對不典型增生或結腸癌的發病風險有影響。所有潰瘍性結腸炎伴不典型增生或結腸癌風險增高的患者（比如，長期潰瘍性結腸炎或原發性硬化性膽管炎患者），或已有不典型增生或結腸癌病史的患者，均應該在給藥前以及整個病程期間，定期進行不典型增生的篩查，評估內容可根據當地治療指南，至少應包括結腸鏡檢查和組織活檢。

非黑色素瘤皮膚癌

39項在RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV成年患者中進行的本品全球臨床試驗的對照階段，在本品治療的患者中非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）的發生率為0.8/100患者-年[0.52，1.09（95%置信區間）]，在對照治療的患者中為0.2/100患者-年[0.10，0.59（95%置信區間）]。在使用本品治療前及治療期間，應檢查所有患者是否存在NMSC，特別是有長期免疫抑制劑治療史的患者或有PUVA治療史的銀屑病患者。

淋巴瘤和白血病

在所有TNF拮抗劑的成人臨床試驗的對照階段，相比於對照治療組，在TNF拮抗劑治療組的患者中可以觀察到更多的淋巴瘤病例。39項在RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV成人患者中進行的本品全球臨床試驗的對照階段，在7973例本品治療的患者中發生2例淋巴瘤，在4848例對照治療的患者中發生1例淋巴瘤。52項在RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV成人患者中進行的本品全球對照和非對照臨床試驗（中位治療時間約0.7年）中，本品治療的患者有24605例，超過40215患者年，觀察到的淋巴瘤的發生率約為0.11/100患者年。這比根據SEER資料庫統計的在全美國人口中預期的發生率（經年齡，性別和種族校正）大約高3倍。在本品臨床試驗中的淋巴瘤發生率和其它TNF拮抗劑臨床試驗中的淋巴瘤發生率無法比較，且無法預測在更廣的患者人群中的發生率。即使在未經TNF拮抗劑治療的情況下，RA和其它慢性炎症性疾病患者，特別是那些具有高活動性疾病和/或長期暴露於免疫抑制劑治療的患者，可能比一般人群淋巴瘤的發生風險更高（可高達幾倍）。對於RA和其他適應症，有關於急性和慢性白血病的上市後病例被報告與使用TNF拮抗劑有關。即使未經TNF拮抗劑治療，RA患者也可能比一般人群有更高的風險（約2倍）發生白血病。

兒童和青年患者中的惡性腫瘤

在接受TNF拮抗劑，包括本品治療的兒童、青少年和年輕成人患者（起始治療年齡≤18歲）中已有發生惡性腫瘤的報告，其中一些是致命的。約一半的病例是淋巴瘤，包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。其餘的病例為各種不同的惡性腫瘤，包括在兒童和青少年中不常見的通常與免疫抑制和惡性疾病相關的罕見惡性腫瘤。惡性腫瘤在中位治療時間30個月（1〜84個月）後發生。多數患者正在同時接受免疫抑制劑治療。這些上市後報告的病例來源於多種資料，包括登記資料庫和自發上市後報告。

已報告有肝脾T細胞淋巴瘤（HSTCL），一種罕見類型的T細胞淋巴瘤的上市後病例發生在使用TNF拮抗劑包括本品治療的患者中。這些病例病程發展迅猛，且已經死亡。這些報告的病例多數發生在克羅恩病或潰瘍性結腸炎的患者，且多數是青少年或年輕成年男性。幾乎所有這些患者在診斷時或診斷前已接受免疫抑制劑硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤（6-MP）聯合TNF拮抗劑治療。目前尚不確定HSTCL的發生是否與使用TNF拮抗劑或TNF拮抗劑聯用其它免疫抑制劑有關。應謹慎考慮本品聯合硫唑嘌呤或6-巰基嘌呤的潛在風險。

過敏反應

已有本品治療後出現過敏反應和血管神經性水腫的報告。如果發生過敏性反應或其它嚴重過敏反應，應立即停止本品給藥，並給予適當的治療。在本品成人臨床試驗中，已經觀察到過敏性反應（例如，過敏性皮疹、類過敏反應、固定性藥物反應、非特異性藥物反應、蕁麻疹）。

B型肝炎病毒再激活

使用包括本品在內的TNF拮抗劑，在慢性B型肝炎病毒（HBV）攜帶者（即表面抗原陽性）中可能會增加病毒再激活的風險。一些病例已出現導致患者死亡的結果。這些報告多數都發生在同時接受其它抑制免疫系統的藥物的患者中，這也可能促成了HBV再激活。

在開始TNF拮抗劑治療前，應對患者進行HBV感染檢測。應評估具有HBV感染風險的患者先前HBV感染的證據。對於B肝病毒檢測結果為陽性的患者，建議諮詢有治療B肝經驗的相關專業醫生。對確定為B肝病毒攜帶者的患者處方TNF拮抗劑務必謹慎。目前，對B肝病毒攜帶者在接受TNF拮抗劑治療的同時給予抗病毒治療，以防止HBV再激活的安全性和有效性尚未獲得充分證據。對於那些需要進行TNF拮抗劑治療的B肝病毒攜帶者，應在整個治療期間以及終止治療後的幾個月中，嚴密監控活動性HBV感染的臨床和實驗室徵象。如果患者出現HBV再激活，應停止本品的治療，並在適當的支持治療下採取有效的抗病毒治療。HBV再激活被控制後重啟TNF拮抗劑治療的安全性尚未明確。因此，在這種情況下考慮恢複本品治療時要特別謹慎，並需密切監測患者。

神經系統反應

使用包括本品在內的TNF拮抗劑與一些罕見的中樞神經系統脫髓鞘疾病病例的新發或臨床症狀和/或影像學表現惡化有關，這些疾病包括多發性硬化（MS）和視神經炎，以及外周脫髓鞘疾病，包括格林-巴利綜合徵。對以往存在或近期新發中樞及外周神經系統脫髓鞘病變的患者，醫生在給予本品治療時應格外小心。若發生任何這些疾病，應考慮終止本品給藥。

免疫抑制

在進行本品研究的64名類風濕關節炎患者中，沒有跡象表明本品對遲髮型過敏反應、免疫球蛋白的水平產生抑制作用，也不會改變T細胞、B細胞、NK（自然殺傷）細胞、單核細胞/巨噬細胞和中性粒細胞的數量。

血液學反應

在使用TNF拮抗劑的病例中，罕有包括再生障礙性貧血在內的全血細胞減少的報告。少數報告了使用本品時出現的血液系統不良反應，其中包括具有臨床意義的血細胞減少（例如血小板減少、白細胞減少）。這些病例與使用本品的因果關係尚不清楚。如果患者出現了惡液質的體徵和症狀（例如，持續發熱、挫傷、出血、皮膚蒼白）應該立即診治。對於那些已經確診血液系統異常的患者，應該立即停止本品的使用。

免疫接種

在一項RA患者參加的安慰劑對照臨床試驗中，當本品與肺炎球菌多糖疫苗和流感疫苗同時使用時，患者的抗肺炎球菌抗體應答在本品治療組和安慰劑治療組中未檢測到差異。本品治療組和安慰劑治療組有相似比例的患者產生保護水平的抗流感抗體；但在接受本品治療的患者中，流感抗原總滴度略微更低，其臨床意義未明。使用本品治療的患者可以同時接受除活疫苗之外的疫苗接種。尚無在本品治療的患者中活疫苗造成繼發感染傳播的報告。

對於在子宮內曾暴露於本品的嬰兒，給予活疫苗或減毒活疫苗的安全性尚未知。在對這些嬰兒免疫接種前應慎重考慮其風險和獲益。不推薦在嬰兒母親妊娠期間最後一次注射本品後5個月內對嬰兒接種活疫苗。

充血性心力衰竭

已報告使用TNF拮抗劑治療後有充血性心力衰竭（CHF）加重和新發CHF的病例。在接受本品治療的患者中，也報告了充血性心力衰竭惡化的病例。本品尚未在CHF患者中進行正式的研究；然而，在另外一種TNF拮抗劑的臨床試驗中，觀察到CHF相關的嚴重不良反應的發生率更高。在一項使用另外一種TNF拮抗劑的臨床研究中，觀察到由於充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。對於那些患有輕度心力衰竭（NYHA分類I/II級）的患者，在使用本品時應當特別謹慎，並密切監測。中重度心力衰竭（參見【禁忌】部分）是本品的禁忌症。如果患者出現充血性心力衰竭的症狀，或者以往的症狀出現惡化應該停止使用本品。

自身免疫過程

本品藥物治療會導致自身抗體的形成。長期使用本品進行治療對自身免疫性疾病的影響尚不清楚。如果在使用本品治療後，患者出現狼瘡樣綜合徵的症狀，並且雙鏈DNA抗體陽性時，應該立即停止本品治療（參見【不良反應】部分）。

同時使用生物類抗風濕藥物和TNF拮抗劑

在同時使用阿那白滯素和另外一種TNF拮抗劑—依那西普（etanercept）的臨床研究中，觀察到嚴重的感染，並且與單獨使用依那西普比較，不能提高臨床療效。根據依那西普與阿那白滯素聯合使用中出現的不良反應特性，在阿那白滯素與其它TNF拮抗劑聯合使用時也可能產生相似毒性。因此，不推薦本品和阿那白滯素聯合使用（參見【藥物相互作用】部分）。

不推薦同時使用本品和其他生物類抗風濕藥物（例如阿那白滯素和阿巴西普）或其他TNF-拮抗劑，因為這樣增加了感染包括嚴重感染和其他潛在藥物相互作用的風險（參見【藥物相互作用】部分）。

手術

關於接受本品治療患者手術安全性的經驗很有限。在對患者計畫實行手術時，應考慮到阿達木單抗具有較長的半衰期。接受本品治療的患者需要手術時，應該密切關注患者的感染情況，並且採取適當措施。接受本品治療患者的關節成形術安全性經驗也很有限。

小腸梗阻

對克羅恩病治療無效，則表示腸腔內可能存在固定的纖維性狹窄，需要手術治療。現有的數據表明，本品不會造成腸腔狹窄或導致其加重。

老年人群

接受本品治療的65歲以上的患者發生嚴重感染和惡性腫瘤的頻率高於65歲以下的患者。其中一些還會出現致命的後果。因此，老年患者治療時應特別注意有關的感染風險。

對駕駛和操作機器能力的影響

本品對駕駛和操作機器有輕微的影響。接受本品治療可能會引起頭暈（包括眩暈、視覺障礙和疲勞）（參見【不良反應】部分）。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠

風險總結

從本品妊娠登記庫獲得的臨床數據很有限。不包括失訪患者，來自登記庫的數據報告顯示在孕早期使用阿達木單抗的患有類風濕關節炎（RA）的孕婦發生重大出生缺陷的比率為5.6%，疾病匹配對照組和非疾病對照組的重大出生缺陷的發生率分別為7.8%和5.5%。在妊娠晚期阿達木單抗可透過胎盤，可能影響子宮內暴露的嬰兒的免疫應答（參見【注意事項】部分）。在食蟹猴中進行的一項胚胎-胎兒圍產期發育研究中，在器官形成和隨後的妊娠期間（妊娠第20天至97天）靜脈內注射阿達木單抗，所給予的劑量可產生達約373倍於人最大推薦劑量（MRHD），即40mg皮下注射，不聯合甲氨蝶呤，所產生的暴露量（基於母體靜脈注射劑量達100mg/kg/周的AUC）。阿達木單抗沒有引起對胎兒的損傷或畸形。目前尚不知曉在特定人群中的重大出生缺陷和流產的估計背景風險。

臨床注意事項

胎兒/新生兒不良反應

隨著妊娠的進展，單克隆抗體逐漸增加透過胎盤傳遞，妊娠晚期轉移的量最大。對於在子宮內曾暴露於本品的嬰兒，在給予活疫苗或減毒活疫苗之前，應考慮其風險和獲益。

數據

人源數據

在一項於2004年至2013年在美國和加拿大進行的前瞻性妊娠暴露登記佇列研究中，共入組了74名至少在孕早期接受阿達木單抗治療的女性RA患者，80名未接受阿達木單抗治療的女性RA患者，以及218名未患RA的女性（非疾病對照）。不包括失訪患者，在阿達木單抗暴露的妊娠組（N=72）、疾病匹配對照組（N=77）和非疾病對照組（N=201）的重大出生缺陷發生率分別為5.6%、7.8%和5.5%。但是，這項研究並不能得出沒有任何風險的結論，因為其研究方法存在樣本量小和非隨機研究設計的局限性。該研究的克羅恩病部分目前處於隨訪階段，正在進行數據分析。

在使用本品治療的10例患有炎症性腸病的孕婦中進行的一項獨立的臨床研究中，測定了母親血清和臍帶血（N=10）中以及出生日的嬰兒血清（N=8）中的阿達木單抗的濃度。最後一劑的本品於分娩前第1和第56天之間給予。阿達木單抗的濃度在臍帶血、嬰兒血清和母親血清中分別為0.16-19.7μg/mL、4.28-17.7μg/mL和0-16.1μg/mL。在除一個病例外的所有病例中，阿達木單抗在臍帶血的水平高於在母親血清的水平，表明阿達木單抗可穿過胎盤。另外，有一名嬰兒的血清阿達木單抗水平在以下時間點分別為：第6周（1.94μg/mL）、第7周（1.31μg/mL）、第8周（0.93μg/mL）和第11周（0.53μg/mL），這表明在子宮內暴露的嬰兒在出生後至少3個月內仍可以在血清中檢測到阿達木單抗。

哺乳

風險總結

在已發表的文獻中只有有限的病例報告顯示母乳中存在阿達木單抗，在嬰兒中劑量為母親血清水平的0.1%至1%。沒有關於阿達木單抗對母乳餵養的嬰兒的不良反應的報告，並且阿達木單抗對乳汁生成沒有影響。

目前尚不確定阿達木單抗是否可以泌入母乳，或者人體攝入後是否會被吸收。

但是，由於在乳汁中分泌有人體免疫球蛋白，因此女性患者至少在結束治療後5個月內不能哺乳。

生育力

尚無本品對生育力影響的臨床前數據。

具有生育能力的女性，採取避孕措施。

建議具有生育可能的女性患者使用適當的避孕方法，避免妊娠，並且在結束本品治療後至少繼續使用該方式5個月。

兒童用藥

目前尚沒有本品在兒童患者中進行的安全性和有效性研究的資料。

老年用藥

參見【用法用量】及【注意事項】。

藥物相互作用

甲氨蝶呤

在類風濕關節炎、幼年特發性關節炎和銀屑病關節炎患者中，將本品作為單一藥物治療以及與甲氨蝶呤聯合用藥進行研究。與作為單藥治療相比，本品與甲氨蝶呤同時使用時產生的抗體較低。不使用甲氨蝶呤會造成抗體形成增加，加快清除，減少阿達木單抗療效。雖然甲氨蝶呤會降低阿達木單抗的表觀清除率，但根據目前證據，並不建議調整本品或甲氨蝶呤的劑量。

生物製劑

不推薦本品和阿那白滯素聯合用藥（參見【注意事項】部分）。

不推薦本品和阿巴西普聯合用藥（參見【注意事項】部分） 。

在接受利妥昔單抗治療並隨後接受一種TNF拮抗劑治療的RA患者中已觀察到更高的嚴重感染髮生率。沒有關於同時使用本品和其它生物製劑治療RA、PsA、AS、CD、UC、Ps、HS和UV患者的充足信息。

不推薦本品和其它生物類抗風濕藥物或其它TNF拮抗劑聯合用藥，因為這樣可能會增加感染和其它潛在藥物相互作用的風險。

活疫苗

避免本品與活疫苗同時使用（參見【注意事項】部分）。

細胞色素P450底物

在慢性炎症過程中升高的細胞因子（如TNFα、IL-6）水平可能會抑制CYP450酶的生成。拮抗細胞因子活性的分子，如阿達木單抗，可能會影響CYP450酶的生成。正在使用治療指數窄的CYP450底物治療的患者，自開始或停止本品治療，建議監測治療效果（如華法林）或藥物濃度（如環孢菌素或茶鹼），並且藥物的個體劑量可以根據需要進行調整。

藥物配伍

由於沒有進行藥物配伍研究，本品不能與其他藥物混合使用。

藥物過量

在臨床研究中，沒有觀察到劑量限制毒性。所評估的最大多次靜脈注射劑量為10mg/kg，大約為推薦劑量的15倍。如有過量使用，建議監測患者是否出現不良反應的症狀和體徵。如果出現，應立即給予適當的治療。

藥理毒理

藥理作用

阿達木單抗可以與TNF特異性結合，通過阻斷TNF與p55和p75 細胞表面TNF受體的相互作用從而消除其生物學功能。

阿達木單抗還可以調節由TNF介導或調控的生物學效應，包括改變對白細胞遊走起到重要作用的粘附分子的水平（ELAM-1，VCAM-1和ICAM-1，半數抑制濃度為0.1~0.2nM）。

毒性研究

遺傳毒性：單劑量毒性研究、重複劑量毒性研究以及遺傳毒性研究均沒有發現阿達木單抗可能對人體產生特殊的危害。

生殖毒性：在短尾猴胚胎－胎仔發育/圍產期發育毒性研究中，阿達木單抗劑量達到30和100mg/kg/周（每組9~17隻猴）時，沒有對胎仔造成危害。

藥代動力學

在皮下注射單劑量40 mg本品後，阿達木單抗的吸收和分布緩慢，在給藥後5天達到血清峰濃度。在三組研究中，採用40 mg單劑量給藥後，阿達木單抗的絕對生物利用度平均為64%。以0.25至10 mg/kg的濃度範圍進行單劑量靜脈注射後，其濃度呈劑量依賴性。使用0.5 mg/kg（~ 40mg）的劑量注射後，清除範圍從11至15 ml/小時，穩態表觀分布容積（Vss）為5~6升，平均末相清除半衰期大約為2周。幾例類風濕關節炎患者關節滑液中阿達木單抗的濃度為血清中濃度的31~96%。

每兩周皮下注射40mg 本品後，類風濕關節炎患者穩態時平均濃度分別為5μg/ml（未聯合使用甲氨蝶呤）和8~9μg/ml（聯合使用甲氨蝶呤）。血清中阿達木單抗在穩態時濃度隨著每兩周20、40和80mg以及每周皮下注射的劑量成比例增長。

在銀屑病患者中，在隔周接受40mg阿達木單抗單藥治療時，穩態時平均谷濃度為5μg/ml。

群體藥物動力學分析的數據來自於1300名類風濕關節炎的患者，趨勢表明隨著患者體重的增加阿達木單抗的清除率升高。在具有可測定AAA（抗阿達木單抗抗體）的患者中，血清游離阿達木單抗（沒有與AAA結合）的水平較低。沒有在兒童患者或肝腎功能不良的患者中對本品進行該項研究。

一項對24位患有輕度類風濕關節炎的中國受試者進行的藥代動力學研究，評估了單劑量皮下注射阿達木單抗的藥代動力學特徵，採用40mg和80mg單次給藥後約7天達到血清峰濃度，平均達峰濃度分別為4μg/ml和8μg/ml，清除範圍分別為7~28ml/小時和6~21ml/小時，表觀分布容積分別為5~8L和6~10L，平均末相消除半衰期分別約為1.4周和2周。

貯藏

運輸過程中：冷藏儲存（2~8℃），注射器應保存在包裝盒內，不能進行冷凍。

患者使用時：通常情況下需冷藏儲存（2~8℃）。如有特殊需要，可在常溫（≤25℃）條件下儲存14天，須避光保存，且不可再返回冷藏儲存（2~8℃）。如果在14天內沒有使用或儲存溫度超過25℃應丟棄。

包裝

在帶有針套的預填充式注射器中裝有含40mg 本品（阿達木單抗）的注射用溶液。

在發泡包裝內含有一支帶有針套的預填充式注射器（0.8ml無菌溶液），附一個酒精棉擦。

包裝規格：

1）1支/盒，

2）2支/盒。

有效期

24個月。