《自噬對化療誘導腫瘤細胞上皮-間質轉化現象的調節作用》是依託中山大學，由張曉實擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：自噬對化療誘導腫瘤細胞上皮-間質轉化現象的調節作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張曉實
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
上皮-間質轉化（EMT）現象與腫瘤細胞的多種惡性行為密切相關。我們的前期研究發現：化療藥物誘導的EMT現象與自噬現象是相互排斥的；人為誘導自噬能抑制化療誘導的EMT，其機制與自噬減少化療誘導的活性氧簇（ROS）聚集有關。基於自噬和EMT相互調節的現象，本課題提出通過誘導自噬或活化自噬相關信號來抑制EMT進而改進化療的構想。擬在確認化療過程中EMT和自噬相互排斥的現象具有普遍性的基礎上，建立自噬調節EMT的細胞模型。在此模型上從抑瘤效率、荷瘤鼠生存時間、轉移潛能和腫瘤幹細胞形成等方面評價使用自噬誘導劑改善化療的可行性。同時，在此模型上分析自噬調節EMT的分子機制，包括：1. 尋找ROS依賴的和ROS非依賴的自噬信號與EMT信號的交匯點。2. 篩選在自噬調節EMT過程中發揮關鍵調控作用的microRNA。上述研究將為在應激條件下調節殘留腫瘤細的EMT現象提供基礎。
結題摘要
通過一系列的臨床研究，我們首次發現ENKL-MDSCs (主要是 Mo-MDSCs)具有抑制T細胞增殖的功能並可作為病人的預後指標；我們的研究表明對於不能使用免疫檢查點抑制劑的中國黑色素瘤患者，白蛋白結合型紫杉醇與卡鉑的聯合套用方案是一個較好的選擇；我們的研究證實免疫檢查點抑制劑用於轉移性黑色素瘤和已有HBV感染的轉移性黑色素瘤治療是有效和安全的。 在基礎研究方面，我們的結果表明抑制腺病毒感染不依賴順鉑耐藥性肺腺癌細胞上柯薩奇病毒和腺病毒受體的表達。我們的研究表明ROS-Akt-Snail信號通路是介導化療藥物奧沙利鉑引起的EMT和腫瘤遷徙轉移的重要機制。此外，近期研究表明細胞表面的CRT可以促進化療誘導的免疫性細胞死亡。我們的結果顯示：細胞自噬的激活和內質網應激都是化療藥物Oxaliplatin誘導CRT向細胞表面轉位的必要而非充分條件。能激活自噬而不能引起細胞內質網應激的藥物不能促進細胞表面CTR增加，同時使用自噬激活劑和內質網應激誘導劑可以非常有效地促使CRT向細胞表面轉位。進一步，我們證明Oxaliplatin引起內質網應激激活PERK/eIF2α來抑制mTOR/ULK1活性，從而激活Beclin 1依賴的自噬通路並且引起細胞表面CRT的增加。我們發現在早期階段抑制自噬可以阻斷CRT向細胞表面轉位，而在末期階段抑制自噬可以明顯增加CRT的細胞表面轉位。總之，我們的結果說明可以通過使用內質網應激誘導劑使5-Fu和SN-38等可以激活自噬的藥物獲得引起細胞免疫性死亡的能力，並同時使用自噬末期抑制劑來進一步增強他們的誘導ICD能力。
