自噬作用

細胞自噬(autophagy)是依賴溶酶體途徑對胞質蛋白和細胞器進行降解的一種過程，在進化上具有高度保守性，廣泛存在於從酵母、線蟲、果蠅到高等脊椎動物的細胞中。根據細胞內底物進入溶酶體腔的方式不同，細胞自噬可分為大自噬(macroautophagy)、小自噬(microautophagy)和分子伴侶介導的自噬(chaperone-mediated autophagy,CMA)三種方式。

細胞自噬受到各種脅迫信號的誘導，在飢餓狀態下胞質中可溶性蛋白和部分細胞器被降解成胺基酸等用於供能和生物合成，這是真核細胞在長期進化過程中形成的一種自我保護機制。另外，細胞自噬具有持家功能，清除變性或錯誤摺疊的蛋白質、衰老或損傷的細胞器等，這有利於細胞內穩態的維持。近年來許多研究表明，細胞自噬與個體發育、氧化性損傷保護、腫瘤細胞的惡性增殖及神經退行性疾病有關。

基本介紹

• 中文名：自噬作用
• 外文名：autophagy
• 一級學科：生物學
• 二級學科：細胞生物學

原理介紹

自噬作用(autophagy)

自噬作用是普遍存在於大部分真核細胞中的一種現象, 是溶酶體對自身結構的吞噬降解, 它是細胞內的再循環系統(recycling system)。

自噬作用主要是清除降解細胞內受損傷的細胞結構、衰老的細胞器、以及不再需要的生物大分子等。自噬作用在消化的同時，也為細胞內細胞器的構建提供原料，即細胞結構的再循環。因此,溶酶體相當於細胞內清道夫。自噬作用機制失靈將導致細胞異常甚至死亡。

日本科學家日前在英國《自然》雜誌網路版上發表論文說，細胞自噬作用充當著細胞內分解變異蛋白質的“垃圾處理廠”，自噬作用機制失靈將導致細胞異常甚至死亡。自噬作用是細胞為擺脫飢餓狀態而將自己內部的部分蛋白質分解為胺基酸，從而獲取養分的現象。

總體上看，動物細胞是一個三層結構：最外面是細胞膜，中間是細胞質，細胞核被包裹在最裡面。大部分功能性細胞器和生物分子都懸浮在細胞質中，因此，很多細胞活動都在細胞質中進行。由於生理生化反應多而複雜，經常產生大量殘渣，致使細胞活動受到影響甚至停滯，在這種情況下，自噬作用就非常重要：將淤積在細胞質中的蛋白質等代謝殘渣清除掉，恢復正常的細胞活動。

清理細胞質能讓細胞重獲新生，對於神經細胞這類不可替換的細胞來說，這個過程尤為重要。神經細胞一旦分化成熟，就會保持當前狀態，直到母體生物死去，它們沒有其他方式來恢復和維護自身功能。細胞生物學家還發現，自噬作用還能抵禦病毒和細菌的侵襲。任何躲過細胞外免疫系統，通過細胞膜進入細胞質的異物或微生物，都可能成為自噬系統的攻擊目標。

不論自噬過程啟動過慢還是過快，或者出現功能障礙，都將導致可怕的後果。數百萬克羅恩病（Crohn’s disease，一種炎症性腸病）患者的患病原因，可能就是因為他們的自噬系統出現缺陷，無法抑制腸道微生物的過度生長；大腦神經細胞自噬系統的崩潰，則與阿爾茨海默病（Alzheimer s disease）和細胞衰老有關。即使自噬系統運作良好，它仍可能對人體不利。當癌症病人接受了放療及化療後，自噬系統可能救活奄奄一息的癌細胞，使癌症無法根治。有時，自噬系統會為了生物體的整體利益，將病變細胞去除，但它偶爾又會熱心過度，去除一些重要細胞，完全不理會這樣做是否符合生物體的整體利益。

研究歷史

自噬（autophagy）這個詞來源於希臘詞語auto（自我）以及Phagein（吃）。所以，自噬表示“將自己吃掉”。1963年，比利時科學家克里斯蒂安·德·迪夫（Christian de Duve，1974年的諾貝爾醫學獎得主）發明了“自噬”一詞。當時研究人員發現細胞能夠將自身成分用膜包起來，形成袋狀囊泡並運送到溶酶體降解掉。

20世紀50年代，科學家觀察到一種新型的細胞器，它含有可消化蛋白質的酶，碳水化合物以及脂質。這種細胞器後來被稱為“溶酶體”，是細胞內生化成分降解的工廠。迪夫因發現溶酶體獲得1974年諾貝爾生理學或醫學獎。

在20世紀60年代，科學家陸陸續續在溶酶體內發現許多細胞成分，甚至是細胞器。因此可以推斷，細胞內擁有一種機制可以將大量的細胞內容物運輸進溶酶體。生化和顯微鏡下觀察的結果也逐漸揭示了一種可將細胞內容物運輸到溶酶體的囊泡。迪夫將這個過程稱為“自噬”，意為“自食”。這些囊泡則稱為自噬體。

大隅良典教授在1992年發現，在缺乏營養的情況下，酵母細胞出現了大量的自噬現象，這也是人類首次在酵母中看到自噬現象。大隅良典教授決定進行突變株的篩選，他篩選了上千個酵母的突變株，並在1993年找到了一批和自噬有關的酵母突變體，鑑定了15個和自噬有關的基因。4年後，大隅良典教授的團隊成功克隆出了ATG1基因（即autophagy related gene）。之後，又有30多個ATG基因被人類找到。之後，和自噬有關的信號通路才得以被闡明。大隅良典的研究集中在囊泡內蛋白質的降解。這種囊泡與人類細胞的溶酶體相類似。相比人類的細胞，酵母細胞更容易研究，因此常被用做研究人類細胞的模型。特別是在鑑定參與複雜細胞通路的基因上，酵母細胞尤其有用。但是大隅良典面臨一個巨大的挑戰：由於酵母細胞非常小，它們內部的結構在顯微鏡下很難被識別。他並不能確定酵母內是否發生了自噬。大隅良典認為如果他打斷這個過程，自噬小體應在囊泡內累積並在顯微鏡下可見。他在突變的酵母菌株中發現了充滿沒有被降解的自噬小體的囊泡，結果十分驚人。他的實驗證明自噬在酵母中確實存在，而且更重要的是，他發現了一種可以發現參與這一過程的基因的方法。