《膠質瘤miR-21複雜調控網路與化學小分子拮抗劑的靶向治療》是依託天津醫科大學，由康春生擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：膠質瘤miR-21複雜調控網路與化學小分子拮抗劑的靶向治療
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：康春生
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
細胞內主要信號通路往往與關鍵miRNA分子相互協調作用，促進腫瘤發展。闡明關鍵miRNA的複雜調控網路，尋找其靶向治療的小分子藥物，是針對miRNA進行轉化性研究的關鍵步驟。本課題依據申請人發現的膠質瘤中miR-21對EGFR信號通路存在調控作用為線索，以計算機輔助先導藥物設計篩選和腦靶向納米技術等高度整合及相互關聯的醫學生物學前沿的技術鏈為工作基礎，套用於膠質瘤發病機制與靶向治療的研究。擬首先研究miR-21→轉錄抑制因子/靶基因→多重調控EGFR信號通路的新型調控模式，進一步篩選出對miR-21具有特異性抑制作用的化學小分子抑制劑，並研究抑制miR-21與膠質瘤一線化療藥物替莫唑胺(TMZ)的聯合作用機制和效果，在此基礎上實現miR-21抑制劑與TMZ的腦靶向聯合套用。本研究可揭示miR-21對EGFR信號通路的多重複雜調控網路，並為研發腦靶向miRNA治療藥物奠定基礎。
結題摘要
細胞內主要信號通路與關鍵miRNA分子存在相互協調作用，促進腫瘤發展，其中miR-21與EGFR和β-catenin等膠質瘤主要信號通路的關係尤為密切。本課題以膠質瘤致病miR-21為重點研究對象，依託高通量檢測和系統生物學的技術闡明了miR-21對EGFR信號通路的多重調控網路，利用RNA結構預測與計算機輔助藥物設計技術設計並篩選出了miR-21小分子抑制劑AC1MMYR2，構建了納米尺寸結構穩定的高效靶向投遞系統。主要研究成果為：1. 我們發現β-catenin通過STAT3對miR-21進行調控，STAT3有望成為控制膠質瘤細胞入侵和增殖的新的治療靶點；2. miR-21通過VHL/β-catenin和PPARα/AP-1調控EGFR/AKT信號通路，而EGFR通過激活β-catenin和AP-1調節miR-21的表達，闡明了miR-21和EGFR之間存在反饋調節環路；3. AC1MMYR2可以阻斷成熟miR-21的形成，上調PTEN、PDCD4和RECK等抑癌基因的表達，下調EMT相關標記物的表達，具有抑制細胞增殖與侵襲、促進細胞凋亡的能力，同時在動物實驗中我們發現AC1MMYR2具有抑制顱內膠質瘤細胞生長的功能；4. 藉助於合成的新型兩親性星形支化共聚物投遞載體，我們實現了化療藥物和miR-21i的共同投遞，化療聯合miRNA基因治療的方案具有最優的抗細胞增殖能力；5. 合成的細胞內miRNA投遞系統實現了反義miRNA-21寡核苷酸序列（AS-miR-21）的高效投遞，該系統可以抑制腫瘤血管生成，進而有效抑制腫瘤的生長。
