《腺苷A2A受體啟動和維持睡眠的分子機制》是依託復旦大學，由黃志力擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：腺苷A2A受體啟動和維持睡眠的分子機制
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：黃志力
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
由於生理性睡眠調節機制不明，失眠症治療尚無有效對策。我們發現：內源性前列腺素D2和腺苷可能由腺苷A2A受體介導，活化下丘腦腹外側視前區（VLPO），誘發最強大的生理性睡眠；咖啡因拮抗A2A受體，阻止睡眠，提示A2A是最重要的睡眠調節受體，但VLPO區無A2A受體表達，因此，睡眠啟動和維持的機制亟待闡明。本課題將利用A2A受體-Cre小鼠，建立光遺傳工學控制特定神經元活性法，在富含A2A受體的神經元如伏隔核和嗅結節等區，經不同頻率光照射，瞬時、定點、高度選擇性地調控神經元活性，運用自動化睡眠解析平台、神經元Spike記錄、神經化學及組織學等手段，揭示睡眠啟動和維持的關鍵神經元和神經遞質及分子機制。研究結果將豐富和發展睡眠覺醒調節理論，為生理性促眠藥物開發提供理論基礎。
結題摘要
我們前期發現咖啡因拮抗腺苷A2A受體（A2AR），阻止睡眠，增加覺醒（Huang et al., Nat Neurosci 2005），提示：A2AR可能啟動或維持睡眠，但作用和機制不明。本課題利用A2AR -Cre小鼠，通過光遺傳或化學遺傳學方法，在富含A2AR的伏隔核和嗅結節等區域的神經元上，人為表達光通道蛋白或化學遺傳的DREADD受體，經不同頻率光照射或CNO注射，時空特異性和高度選擇性地調控A2AR陽性神經元活性，結合自動化睡眠解析平台、神經化學及組織學等手段，揭示睡眠啟動和維持的關鍵神經元、神經環路和分子機制。主要科學發現如下：（1）發現伏隔核(NAc)腺苷A2AR陽性神經元為重要的睡眠啟動神經元，通過支配腹側蒼白球（VP），介導生理性睡眠效應；（2）解析了伏隔核A2AR神經元的纖維投射。將攜帶人源綠色螢光蛋白基因的腺相關病毒（AAV）作為長軸突通路的示蹤劑，對A2AR神經元的投射進行特異追蹤，發現這些神經元投射至VP、斜角帶核和無名質、下丘腦視前外側區和下丘腦外側區、中腦腹側被蓋核、中縫背核、背側中縫核和導水管周圍腹外側區等；（3）背側紋狀體A2AR神經元通過腹側紋狀體-外側蒼白球神經通路，促進慢波睡眠；（4）揭示嗅結節中A2AR在睡眠調節中的作用及其機制；（5）發現嗅球中表達的A2AR抑制快動眼睡眠，可能與嗅覺障礙性快動眼睡眠異常、抑鬱有密切關係； （6）腺苷A2AR介導內源性睡眠促進物質前列腺素D2的睡眠誘導作用；（7）發現基底前腦膽鹼能神經元通過向皮層的直接投射，抑制delta波能譜，提高皮層興奮性，降低睡眠深度。本研究首次報導前腦中的A2AR調控生理性睡眠及神經生物學機制，豐富和發展睡眠覺醒調節理論，為將腺苷A2AR為靶點，開發生理性促眠藥物提供理論基礎。發表署名此基金號的SCI研究論文22篇；項目負責人的研究論文被廣泛引用，被Elsevier評為中國論文被高引學者；培養研究生4人和博士後2人，參加出版科普書籍一本。在研期間，應邀到澳大利亞、日本、韓國及德國等作學術報告15次。
