《腺苷A2A受體調節嗎啡成癮和戒斷後睡眠障礙的機制》是依託復旦大學，由曲衛敏擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：腺苷A2A受體調節嗎啡成癮和戒斷後睡眠障礙的機制
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：曲衛敏
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
毒品依賴已成為嚴重的社會和醫學問題。阿片類物質成癮戒斷後伴發嚴重的睡眠障礙，加重焦慮和抑鬱情緒，可能是復吸的重要因素之一。我們發現存在於伏隔核中腺苷A2A受體在睡眠覺醒調節中發揮關鍵作用，已有報導顯示A2A受體與成癮及戒斷密切相關。但嗎啡成癮和戒斷後睡眠障礙發生機制及對復吸的影響有待闡明。本課題將利用睡眠覺醒自動化解析平台、大鼠自給藥系統、細胞電生理、神經化學、分子生物學、免疫組化以及基因敲除動物等手段，從基因到行為，研究腺苷A2A受體在嗎啡所致睡眠障礙中的作用，考察睡眠障礙和復吸的關係。預期結果將揭示嗎啡成癮和睡眠障礙的神經生物學機制，提出改善睡眠加快毒品戒斷新思路，為干預藥物開發提供理論依據。
結題摘要
阿片類物質成癮及戒斷後伴發嚴重的睡眠障礙，可能是復吸的重要因素之一。但嗎啡成癮和戒斷後睡眠障礙發生機制及對復吸的影響不明。我們採用條件性位置偏愛、睡眠覺醒自動化解析平台、細胞電生理、藥理遺傳學（designer receptors exclusively activated by designer drugs，DREADD）和免疫組化等技術，探索嗎啡所致睡眠障礙的機制以及腺苷A2A受體（Receptor，R）的調控作用。主要結果顯示：嗎啡抑制睡眠中樞下丘腦腹外側視前區（VLPO）促睡眠神經元的放電以及膜電位超極化，但對中間神經元無影響。Mu受體介導了嗎啡對VLPO促睡眠神經元的抑制作用。大鼠皮下注射嗎啡，能顯著誘導覺醒。大鼠VLPO區雙側微注射Mu受體拮抗劑，可劑量依賴性拮抗嗎啡的覺醒效應。嗎啡劑量遞增給藥建立成癮及戒斷模型，大鼠表現出嚴重的睡眠障礙。促覺醒藥莫達非尼可以糾正嗎啡成癮大鼠的睡眠障礙，並部分減少動物在伴藥箱的停留時間。採用DREADD法，活化A2AR-Cre小鼠背側紋狀體尾狀殼核內側區A2AR陽性神經元，可顯著增加非快動眼睡眠量。在嗎啡給藥前激活尾狀殼核內側的A2AR陽性神經元，能完全抵消嗎啡誘導的覺醒。這些結果表明：嗎啡抑制睡眠中樞VLPO促睡眠神經元，主要通過Mu受體介導覺醒；促覺醒藥莫達非尼或激活腺苷A2AR可能作為治療嗎啡戒斷睡眠障礙和成癮記憶的潛在藥物或治療靶點。該結果豐富了嗎啡成癮和睡眠障礙的神經生物學機制，為改善睡眠、加快毒品戒斷提出了新思路，並為藥物開發提供了理論依據。項目執行期間，發表署名本課題基金號中文核心期刊論文1篇；SCI論文16篇，累計影響因子62。
