腸球菌屬對利奈唑胺耐藥新機制研究

《腸球菌屬對利奈唑胺耐藥新機制研究》是依託復旦大學，由林東昉擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：腸球菌屬對利奈唑胺耐藥新機制研究
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：林東昉

項目摘要

腸球菌是重要條件致病菌，而噁唑烷酮類藥物——利奈唑胺是治療腸球菌，尤其是萬古黴素耐藥腸球菌感染的重要藥物。但噁唑烷酮類耐藥腸球菌已出現，並逐年增多，耐藥機制不完全明確。本課題組已從臨床發現機制不明的耐藥株，並對其中1株進行了全基因組測序、轉錄組測序及比較基因組學分析，發現耐藥株與敏感標準株OG1RF相比有44個預測基因功能未明確，5個作用未明的23S rRNA點突變，以及ABC超家族高表達。課題組將繼續收集耐藥株，監測腸球菌噁唑烷酮類耐藥情況，了解耐藥性變化及傳播模式。同時針對耐藥機制不明菌株所攜帶的特有基因及突變位點深入研究，探索耐藥新機制；並針對腸球菌對噁唑烷酮類不同品種的敏感性存在差異這一現象，開展細菌蛋白與藥物相互作用分析，探討細菌是否存在未知的作用靶位。通過上述研究明確目前腸球菌耐藥現狀，發現噁唑烷酮類耐藥新機制，進而發現抗菌藥物作用新靶位，為新型噁唑烷酮類抗菌藥研發提供依據。

結題摘要

腸球菌（Enterococcus）是一種重要的條件致病菌，利奈唑胺耐藥腸球菌的出現加劇了臨床治療腸球菌感染的難度。研究腸球菌對抗生素耐受的機制有助於該類細菌感染的治療，具有重要臨床意義。但是，本課題申請成功後，發現了新的利奈唑胺耐藥基因optrA（J Antimicrob Chemother. 2015;70(8): 2182-90.），經檢測，本研究前期工作中不明耐藥機制糞腸球菌含有該耐藥基因，經質粒消除試驗證實，攜帶該基因的質粒消除可恢復腸球菌的敏感性，已可解釋該耐藥菌的耐藥機制。因此，在年度報告中申請將課題研究內容改為：（1）optrA基因功能，（2）腸球菌產生生物膜的機制與處理，並得到通過。 通過對optrA基因的研究，本課題了解到臨床感染中，除尿路感染外，以屎腸球菌多見，但利奈唑胺耐藥腸球菌以糞腸球菌為主，重症感染患者出現屎腸球菌感染更為多見，為感染的控制提供依據。對不同菌株耐藥基因optrA及其突變子的表型相關分析顯示，突變子能夠影響腸球菌對利奈唑胺耐藥水平，此為尋找新的作用靶點及研發新藥提供了理論基礎。 通過對腸球菌生物膜形成能力、分子生物學機制的研究，在糞腸球菌分離株中發現多種毒力基因與生物膜形成相關，提示生物膜的形成並不是由單一基因調控，而是由多個基因多系統調控，單藥使用時，達托黴素、呋喃妥因以及新型抗菌藥四環素類藥物奧瑪環素對糞腸球菌成熟生物膜具有良好的清除效果，而脂糖肽類、喹諾酮類抗菌藥的作用不佳。呋喃妥因聯合達托黴素、利福平時能更好清除生物膜，但聯合磷黴素的作用不佳。尋找生物膜清除用藥方案為臨床尋找新的生物膜清除方案提供理論基礎。 項目資助發表綜述2篇，核心論文2篇。培養碩博連讀生1名，碩士研究生1名，均在讀。