腫瘤細胞中自身抗原Ro60調控p53的功能機制研究

《腫瘤細胞中自身抗原Ro60調控p53的功能機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由宋宜擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：腫瘤細胞中自身抗原Ro60調控p53的功能機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：宋宜
• 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院

中文摘要

抑癌分子p53在細胞檢查點激活、損傷修復、衰老、凋亡等細胞自身腫瘤監視機制和免疫系統構築的胞外腫瘤監視機制中均發揮重要調控作用。自身免疫疾病系統性紅斑狼瘡（SLE）患者中腫瘤發生率顯著增加。RNA結合蛋白Ro60是SLE患者免疫反應的主要靶分子之一，其功能異常與免疫調控異常、SLE病理髮生密切相關。我課題組新研究發現： Ro60調控腫瘤細胞增殖和γ輻射敏感性；腫瘤細胞和臨床胃癌組織樣本中Ro60的mRNA下調與p53下調相關聯,過表達Ro60促進腫瘤細胞中p53及p53下游腫瘤免疫激活靶分子ULBP2的mRNA表達。本申請擬在上述新發現的基礎上研究腫瘤細胞中Ro60調控p53的分子機制，揭示Ro60-p53信號途徑在腫瘤免疫和腫瘤增殖、放化療敏感性調控中的功能機制，探討該信號途徑異常與腫瘤易感之間的分子關聯及醫學意義，為SLE及相關腫瘤患者的早期預警、治療提供新的理論指導。

結題摘要

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）是一種累及多器官、多系統的自身免疫性疾病，患者腫瘤發病率增高。自身抗原Ro60是SLE患者免疫反應的主要靶分子之一，但該分子的具體功能機制尚待研究揭示。本項目檢測了多種組織來源的腫瘤細胞中RNA結合蛋白Ro60的表達情況及Ro60在肺癌細胞增殖、遷移、浸潤及輻射敏感性調控中的作用。腫瘤組織晶片檢測不同類型的腫瘤及其對應癌旁組織中Ro60的表達情況發現多種腫瘤組織中自身抗原Ro60的蛋白表達較癌旁組織異常增高或發生亞細胞分布改變，並存在組織特異性。肺癌、直腸癌、乳腺癌、胰腺癌等腫瘤組織中的Ro60胞漿和/或胞核表達異常增高；食管癌、結腸癌腫瘤組織中Ro60的胞漿/胞核分布比例出現異常，胞漿中的Ro60蛋白顯著增加；胃癌、肝臟癌、腎癌等腫瘤組織中Ro60的表達與癌旁對照無顯著差異。免疫組化檢測了34例肺癌臨床樣本中Ro60和p53的表達情況，證實肺癌臨床樣本中Ro60在腫瘤組織細胞中的表達顯著高於癌旁組織細胞。進一步的分子機制研究發現敲低表達Ro60使得A549、H460、801C、801D等多種肺癌細胞增殖減緩；細胞遷移能力和浸潤能力減弱；並能夠增進γ輻射引發的腫瘤細胞增殖抑制效應。敲底表達Ro60的A549細胞中p53的mRNA水平降低；對比敲低表達Ro60的A549（p53WT）細胞和的H1299（p53）細胞的增殖和遷移能力證實該過程部分依賴於p53信號途徑。綜上，本項目研究首次發現多種腫瘤組織細胞中的Ro60蛋白異常高表達或出現亞細胞分布異常，Ro60參與調控腫瘤細胞的惡性增殖、遷移、浸潤及放療敏感性。上述研究結果為SLE及相關腫瘤易感個體的篩查、治療提供了實驗數據和理論指導，提示自身抗原Ro60有可能成為新的腫瘤監測指標及治療靶點。