腎素原受體在中樞通過RAS-ERK-ROS途徑調控心室重構的機制研究

《腎素原受體在中樞通過RAS-ERK-ROS途徑調控心室重構的機制研究》是依託華中科技大學，由彭華擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：腎素原受體在中樞通過RAS-ERK-ROS途徑調控心室重構的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：彭華
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

交感神經興奮性增高和水鈉瀦留是心室重構的主要原因。我們既往觀察到中樞PRR過表達的轉基因鼠在血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導高血壓模型時存在著較對照組更為嚴重的心室重構，少量模型鼠還因心力衰竭死亡。體外細胞研究證實PRR通過腎素血管緊張素系統（RAS）激活ERK信號通路，活化活性氧（ROS），興奮神經細胞。我們推測中樞PRR參與心室重構的調控,但機制不詳。本課題擬通過構建小鼠主動脈狹窄致心衰模型，研究中樞PRR通過調節心血管中樞神經元興奮性和精氨酸加壓素（AVP）釋放，從而調控外周交感神經的興奮和水鈉瀦留，導致心室重構的機制。並套用PRR多肽或基因沉默技術在動物或細胞模型上，給予ERK信號通路或ROS的抑制劑後，探索PRR 通過RAS-ERK-ROS途徑調控心室重構的機制。本課題將闡明中樞PRR對病理性心室重構的調控機制。並為中樞干預PRR拮抗心室重構，預防心力衰竭提供新的思路。

結題摘要

過去研究中意外發現中樞腎素受體（PRR）過表達的轉基因鼠在製造體外AngⅡ誘導高血壓模型時有發生猝死的現象，心功能衰竭是死亡的直接原因。進一步的研究發現中樞PRR過表達基因背景的高血壓模型鼠有明顯的心室重構，但其形成的機制不明確。本課題通過構建結紮左冠狀動脈製造心衰小鼠模型，採用大腦外微泵持續給予心血管中樞包括室旁核(PVN)，孤束核(NTS)，延髓腹外側區（RVLM）等部位PRR肽PRO20阻遏PRR與腎素原結合，抑制了其下游的腎素血管緊張素系統（RAS）。並進一步研究了中樞RAS通過調控心血管中樞神經元興奮性和AVP釋放，調節交感神經的興奮和全身水鈉平衡，最終調控心室重構。最後套用PRR-shRNA沉默技術在神經元細胞系neuro2A上繼續介導其中的ERK信號通路及其下游的活性氧（ROS）的分子學機制。研究結果發現中樞PRR 與腎素原/腎素結合，裂解血管緊張素原為血管緊張素Ⅰ，血管緊張素Ⅰ在血管緊張素轉化酶作用下裂解為有活性的血管緊張素Ⅱ，調控顱內心血管中樞，傳遞給神經，調節全身的水鈉平衡，最終達到調控心室重構。而且細胞研究還進一步提示PRR結合腎素原啟動RAS後通過激活ERK- ROS途徑興奮心血管中樞神經元，並刺激AVP的合成分泌。繼而引起外周交感神經興奮，水鈉儲留，最終導致心室重構。本課題了闡明中樞PRR對心肌病理性肥大和凋亡，心室重構、以及心力衰竭的調控機制。並為中樞給藥干預RAS拮抗心室重構、預防心力衰竭提供新的思路。