基本介紹
一、簡介,二、分類,三、藥理作用,四、不良反應,五、用法和療程,六、常用分析方法,
一、簡介
腎上腺皮質能夠分泌多種激素,這些激素具有抗炎、免疫抑制,抗毒素、抗休克等作用;除此之外,還具有對代謝、血液和造血系統等的影響。此類激素在化學結構上屬於甾醇類,均為環戊烷多氫菲的衍生物,在C3上有酮基,C4與C5之間為雙鍵,在C17上有還原性的酮醇基側鏈。大都在水中不溶,具有脂溶性及電中性、化學性質非常相似等特點，人們對天然腎上腺皮質激素的化學結構進行改造,人工合成了一些具有皮質激素的性質和生理功能、副作用小、療效好的化合物。此類物質及具有天然腎上腺皮質激素結構的化合物被統稱為腎上腺皮質激素類藥物。腎上腺皮質激素藥物在臨床上被廣泛套用。
二、分類
這類藥物除天然的激素製劑外，還包括許多人工合成的結構、功能與激素類似的製劑以及一些能對抗激素作用的製劑。它們或在靶細胞上干擾激素的作用，或通過影響激素的合成與釋放而干擾激素的作用。大量套用這類藥物有可能擾亂激素分泌的自然調節而出現一系列內分泌功能紊亂的副作用。
腎上腺皮質激素按作用不同可分為三類：一類以醛固酮和去氧皮質酮為代表，主要作用於水鹽代謝，稱為鹽皮質激素。另一類以氫化可的松(皮質醇)為代表，對糖、脂肪、蛋白質三大物質代謝都具有調節作用，並能提高機體對各種不良刺激的抵抗力。這類激素習慣上稱糖皮質激素。第三類為性激素，分泌量小，作用不大。
激素皮質糖對糖的代謝作用強，對鈉和鉀的作用相對地較弱。
三、藥理作用
體內過程此類藥物在體內的吸收、分布、代謝、排泄過程如下：
①吸收：可的松、氫化可的松和潑尼松等口服後吸收快而完全，在1～2小時內血中濃度達高峰，一次給藥作用可維持8～12小時。混懸液（如氫化潑尼松、地塞米松、去炎松等）肌內注射吸收較慢，一次注射可維持12～24小時。如注射在關節腔內,其作用可維持一周,且全身作用很少。若將氫化可的松、氫化潑尼松或地塞米松等製成磷酸酯或琥珀酸酯後，則水溶性增大，吸收加速，而維持時間縮短。
糖皮質激素類藥物口服吸收的快慢程度與其脂溶性大小、在腸中的濃度成正比。口服後吸收是一個被動擴散過程(即濃度大、吸收多)。潑尼松、氫化潑尼松、地塞米松和倍他米松等口服都可以吸收。
糖皮質激素局部（關節囊、滑膜腔、眼、皮膚）給藥,也可吸收。長期大面積皮膚給藥會吸收足夠劑量,以致產生全身作用，引起各種不良反應。
②分布：皮質激素吸收入血後，約有10%游離，游離的皮質激素才具有生物活性。其餘90%均與血漿蛋白結合而成貯存型，不具生物活性。與皮質激素結合的血漿蛋白又分為兩種：一種是特異性皮質激素結合球蛋白，約占90%中的75%，它是一種糖蛋白，又稱為皮質激素轉運蛋白，簡稱運皮素，它與氫化可的松具有高度親和力；另一種是血漿白蛋白，它與氫化可的松的親和力較差，約占90%中的15%，結合疏鬆，當游離的皮質激素被代謝後，皮質激素從疏鬆結合中脫離出來而釋放入血中，又迅速地被肝臟破壞。
③代謝：多數皮質激素與葡萄糖醛酸或硫酸結合成水溶性酯，水溶性增大而從尿中排泄。結合反應主要在肝臟中進行，只有極少以原形從尿中排出。
④排泄：皮質激素代謝物絕大部分從尿中排泄，另有少量從糞便中排出。氫化可的松的排泄很快，90%以上在48小時內出現在尿中。絕大部分是葡萄糖醛酸結合物，僅極少量為硫酸結合物。
生理效應小劑量糖皮質激素對物質代謝的影響屬於生理效應。對物質代謝的影響如下：
①糖代謝：糖皮質激素一方面能抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，另一方面又能增加糖原異生，因而能使血糖升高、糖耐量降低。
②蛋白質代謝：糖皮質激素可促進多種組織如胸腺、淋巴組織、肌肉、皮膚和骨組織中的蛋白質分解，抑制蛋白質的合成,使血清胺基酸含量和尿氮排泄量增加,造成負氮平衡。長期大量使用可致生長減慢、肌肉消瘦、皮膚變薄、骨質疏鬆、淋巴組織萎縮和傷口癒合延緩等。
③脂肪代謝：糖皮質激素能促進脂肪分解，抑制其合成並可抑制外周組織對糖的作用。促進脂肪分解，對糖尿病人可能誘發酮症。大劑量長期套用，尚能增加血中膽固醇和激活四肢皮下的脂酶，使四肢脂肪減少及脂肪重新分布在面部、上胸、頸、背及臀部，患者出現滿月臉和向心性肥胖。
④水和電解質代謝：糖皮質激素也有一定的鹽皮質激素樣作用，能夠保鈉排鉀，但作用較弱。長期大量使用，作用才較明顯。皮質激素過多時，還可引起低血鈣，而腎上腺皮質功能不全時，則常伴有高血鈣。
理作用藥糖皮質激素受垂體促腎上腺皮質激素的調節。主要作用有：
①抗炎作用：皮質激素對各種原因（物理、化學、生物、免疫等）引起的炎症都有很強的抗炎作用。如可減輕炎症早期的滲出、水腫、毛細血管擴張、白細胞浸潤及吞噬反應，從而改善紅、腫、熱、痛等症狀；在炎症後期，可抑制毛細血管和纖維母細胞的增生，延緩肉芽組織生成，防止粘連及瘢痕形成，減輕後遺症。但應指出，炎症反應是機體的一種防禦功能，炎症後期的反應是組織修復的重要過程。因此，皮質激素在抑制炎症減輕症狀的同時，也降低機體防禦功能，可致感染擴散，阻礙創口癒合。
②免疫抑制作用：糖皮質激素對免疫過程的許多環節都具有明顯的抑制作用，主要有以下幾個方面：抑制巨噬細胞吞噬和處理抗原的作用；可引起淋巴細胞??細胞大為減少；能抑制敏感動物的各種抗體反應；可阻礙一種或多種補體成分附著於細胞表面。
③抗毒作用：提高機體對細菌內毒素的耐受力，減輕內毒素對機體的損害。
④抗休克作用：皮質激素的抗休克作用，除與其抗炎、抗毒和免疫抑制作用有密切關係外，尚與下列機制有關：穩定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成，從而阻斷休克形成的惡性循環。皮質激素對已形成的心肌抑制因子無破壞作用，故休克晚期作用不佳；降低血管對某些血管活性物質的敏感性，改善微循環；保持毛細血管壁的完整性；防止血小板聚集和微血栓的形成；糾正休克時的代謝紊亂；阻礙內毒素和補體結合。
⑤血液與造血系統的作用：糖皮質激素能使血液中嗜酸性粒細胞和淋巴細胞減少。能刺激骨髓使紅細胞、嗜中性粒細胞及血小板增多。
⑥對中樞神經系統的作用：能提高中樞神經系統的興奮性，偶可誘發精神失常。大劑量對兒童可致驚厥。
臨床套用糖皮質激素的臨床用途極廣，主要套用於以下疾病：
①急、慢性腎上腺皮質功能減退症（包括腎上腺危象）、腦垂體前葉功能減退及腎上腺次全切除術後作替代療法。
②嚴重感染或炎症：嚴重急性感染，如中毒性菌痢、暴發性流行性腦膜炎、中毒性肺炎、重症傷寒、急性粟粒性肺結核、猩紅熱及敗血症等，在套用足量而有效的抗菌藥物防治感染的同時，可套用皮質激素作輔助治療。通過其抗炎、抗毒和免疫抑制等作用，可迅速緩解症狀，使病人渡過危險期。病毒感染一般不用皮質激素，因目前尚缺乏對病毒確實有效的藥物，使用皮質激素抑制了機體免疫系統功能，可使病毒感染擴散和加重。對於某些炎症如結核性腦膜炎、腦炎、心包炎、風濕性心瓣膜炎、損傷性關節炎、睪丸炎及燒傷後瘢痕攣縮等，早期套用皮質激素可防止後遺症發生。對虹膜炎、角膜炎、視網膜炎和視神經炎等非特異性眼炎，套用後也可迅速消炎止痛，防止角膜混濁和瘢痕粘連的發生。
③自身免疫性疾病和過敏性疾病：自身免疫性疾病如風濕熱、風濕性心肌炎、風濕性及類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、結節性動脈周圍炎、皮肌炎、自身免疫性貧血和腎病綜合徵等套用皮質激素治療可緩解症狀。一般採用綜合療法，不宜單用，以免引起不良反應。過敏性疾病如蕁麻疹、枯草熱、血清病、血管性水腫、過敏性皮炎、支氣管哮喘和過敏性休克等,一般發作快,消失也快，治療主要套用擬腎上腺素類藥物和抗組胺類藥物。對嚴重病例或其他藥物無效時，也可套用皮質激素作輔助治療。
④抗休克治療：感染中毒性休克須與抗菌藥物聯合套用。皮質激素劑量要大，用藥要早，短時間突擊使用，產生效果時即可停藥。對過敏性休克，本藥為次選，也可與首選的腎上腺素合用。對心原性休克，須結合病因治療。對低血量性休克，在補液和電解質或輸血後，效果不佳者，可合用超大劑量皮質激素。
⑤血液病：可用於急性淋巴細胞性白血病、再生障礙性貧血、粒細胞減少症、血小板減少症和過敏性紫癜的治療，停藥後易復發。
⑥局部套用：對接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、銀屑病等都有療效，宜用氫化可的松、潑的松龍（氫化強的松）或膚輕鬆。對天皰瘡及剝脫性皮炎等嚴重病例仍需全身用藥。
四、不良反應
主要有以下兩種：
①長期大量用藥後引起的反應。類腎上腺皮質功能亢進綜合徵是過量皮質激素所引起的物質代謝和水鹽代謝紊亂所致。表現為滿月臉、水牛腰、皮膚變薄、痤瘡、多毛、浮腫、低血鉀、高血壓、糖尿等。停藥後症狀可自行消失；皮質激素可抑制機體防禦功能，故長期套用常可誘發或加重感染，或使體內潛在病灶擴散，特別是一些抵抗力原已減弱的白血病、再生障礙性貧血、腎病綜合徵和肝病等更易發生。還可使原來已靜止的結核病灶擴散惡化。故結核患者，必須並用抗結核藥；激素能刺激胃酸、胃液分泌，並抑制胃黏膜保護物質(胃粘液)的分泌,故可誘發或加劇胃、十二指腸潰瘍,甚至造成消化道出血或穿孔。少數患者可誘發胰腺炎或脂肪肝；長期套用，由於鈉、水瀦留和血脂升高可引起高血壓和動脈粥樣硬化等心血管系併發症；骨質疏鬆、肌肉萎縮、傷口癒合遲緩等與激素促蛋白質分解，抑制其合成以及增加鈣磷排泄有關。孕婦套用偶可引起胎兒畸形；另外可有精神失常。有癲癇或精神病史者禁用或慎用。
②停藥反應。長期套用尤其是連日給藥的病人，減量過快或突然停藥時，由於激素反饋性抑制腦垂體前葉對促皮質素的分泌，可引起腎上腺皮質萎縮和功能不全。多數病人可無表現，腎上腺皮質的恢復時間與劑量、用藥時間長短和個體差異有關。突然停藥或減量過快時，原病會復發或惡化，也稱反跳現象。
禁忌症有嚴重的精神病(過去或現在)和癲癇，活動性消化性潰瘍病，新近胃腸吻合術，骨折、創傷修復期,角膜潰瘍,腎上腺皮質功能亢進症，嚴重高血壓、糖尿病,孕婦,抗菌藥物不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等不宜使用。當適應症與禁忌症並存時，應全面分析，充分權衡利弊，然後慎重決定。
五、用法和療程
根據疾病和病人的具體情況以及此類激素的作用特點和不良反應，選用適當的藥劑，以確定適宜的給藥方法和療程：
①大劑量突擊療法。用於嚴重中毒性感染及各種休克。氫化可的松可靜脈滴注,療程不超過3天。對休克有人主張用超大劑量，靜注1日4～6次。
②一般劑量長期療法。用於結締組織病、腎病綜合徵、頑固性支氣管哮喘、中心性視網膜炎、各種惡性淋巴瘤、淋巴細胞性白血病等。一般開始時用潑尼鬆口服（或相應劑量的其他皮質激素製劑），每日3次,產生臨床療效後，逐漸減量至最小維持量，持續數月。
③小劑量代替療法。用於垂體前葉功能減退，艾迪生氏病及腎上腺皮質次全切除術後。
④隔日療法。皮質激素的分泌具有晝夜節律性，即上午8～10時為分泌高潮，隨後逐漸下降,午夜12時為分泌低潮期。這是由於促皮質素晝夜節律所引起。臨床用藥可配合這種生理的節律性進行。現主張長期療法中對某些慢性病採用隔日一次給藥法，即將1日或2日的總量隔日早晨一次給予。此時較大量的激素適值正常生理分泌高峰，對腎上腺皮質功能的抑制較小。也有主張對中等半衰期的強的松採用每晨給藥法。而半衰期較長的地塞米松則採用隔晨給藥法。常用的糖皮質激素類藥物分短效、中效、長效和外用等幾類，短效中常用的有氫化考的松和可的松。中效的有潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、去炎松等。長效的有地塞米松、倍他米松。外用的有氟氫考的松、膚輕鬆等。
激素皮質鹽主要有醛固酮和去氧皮質酮兩種。它們對維持機體正常的水、電解質代謝起重要作用。具有明顯的保鈉排鉀功能，促進腎臟遠曲小管鈉離子、氯離子的重吸收和鉀離子、氫離子的排出。在增加細胞外液溶積及其鈉離子濃度的同時，還降低細胞外液鉀離子濃度。它們的糖皮質激素樣作用較弱，僅為可的松的三分之一。主要用於慢性腎上腺皮質機能減退症，糾正失水、失鈉和鉀瀦留等紊亂，恢復水和電解質的平衡。
促皮質素(ACTH)是維持腎上腺正常形態和功能的重要激素。它的合成和分泌是垂體前葉在下丘腦促皮質素釋放激素（CRH）的作用下,在腺垂體嗜鹼細胞內進行的。它的生理意義主要是促使糖皮質激素的分泌。後者又對下丘腦及垂體前葉起負反饋作用,抑制CRH及ACTH的分泌。在生理情況下，下丘腦、垂體和腎上腺三者處於相對的動態平衡中,ACTH缺乏,將引起腎上腺皮質萎縮，分泌功能減退。
ACTH口服無效，在胃內能迅速地被胃酶破壞，故只能供靜滴（肌注效果極差）。血漿半衰期為15分鐘。其作用主要是促進腎上腺皮質分泌糖皮質激素，所以ACTH只有在腎上腺皮質功能完好時方能發揮治療作用。由於其作用是間接的,故顯效緩慢,難以用於急救。一般在給藥2小時後才開始顯效。臨床用於診斷腦垂體前葉腎上腺皮質功能水平以及長期使用皮質激素的停藥前後，以防止發生腎上腺皮質功能不全。ACTH常可引起過敏反應，現已少用。
六、常用分析方法
1.比色法
基本原理為具有甾體母核結構的化合物,大多可以與有機染料如四氮唑藍等形成可吸收可見光的穩定的螯合物,在可見光區進行定量檢測。該方法在實際工作中已有大量套用,如用異煙肼作為顯色劑,在485nm波長定量測定注射液中地塞米松磷酸鈉的含量,用氯化三苯四氮唑作為顯色劑,在485nm波長定量測定軟膏中醋酸潑尼松、醋酸氟氫可的松、醋酸氫化可的松的含量,用四氮唑藍與醋酸地塞米松形成螯合物,在485nm波長定量測定軟膏中醋酸地塞米松的含量,測定滴耳液中氫化可的松的含量。與提取測定法比較,上述方法更為準確、簡便。
套用比色法的關鍵,首先是顯色物質的濃度與被測物質的濃度之間必須保持恆定的比例關係;其次,形成的螯合物須穩定;第三,形成的螯合物其摩爾吸收係數(ε)需足夠大(ε>10),否則套用價值不大。ε受以下因素影響:溶液體系的pH、染料濃度、用量、反應溫度、時間和存在的雜質等。
目前,隨著其他分析技術的發展,比色法主要是套用於定性鑑別、純度檢查。
2.UV法
如前所述,由於化學結構的原因,腎上腺皮質激素的紫外吸收光譜均較相似,且最大吸收波長均在240～250nm之間或附近。利用這一點,可以作為此類藥物的鑑別方法之一,如鹽酸異丙腎上腺素,倍他米松的紫外鑑別,也可在定量分析上套用。
2.1測定單方藥物目前,氫化可的松片和注射液、氫化潑泥松片、倍他米松片、醋酸可的松片、醋酸地塞米松片、醋酸潑尼松片、醋酸氫化可的松注射液、滴眼液、醋酸氫化潑尼松片、醋酸膚輕鬆、醋酸氟氫可的松原料等均可以用紫外法進行定量。此外,當複方藥物中各藥物最大吸收波長互不干擾時,也可利用上述方法對腎上腺皮質激素藥物直接測定。該方法的特點是簡單,對儀器的要求較低,用最簡單的儀器即可完成,廣泛套用於生產過程質量控制,藥房快速分析。
2.2測定複方藥物中腎上腺皮質激素。
2.2.1單波長法，同上。
2.2.2雙波長法
在腎上腺皮質激素與其他干擾物質(如溶劑、輔料、以及其他藥物等)共同形成的紫外吸收光譜中,將腎上腺皮質激素的吸收波長作為測定波長,用干擾物質的對照品溶液,在干擾物質的吸收波長附近選擇一波長作為參比波長,使干擾物質的吸收度差,ΔA干擾O(A測定波長-A參比波長)再求出腎上腺皮質激素的ΔA(A測定波長-A參比波長),此ΔA與之濃度之間的關係符合朗伯·比爾定律。
該方法的特點是簡化了提取過程,缺點是干擾物質必須是已知的,且必須有干擾物質的對照品。
2.2.3導數光譜法
該方法對腎上腺皮質激素與其他干擾物質(如溶劑、輔料和其他藥物)共同形成的紫外吸收光譜進行微分(視情況可進行一至數階微分),將干擾濾除,定量參數可選擇峰—零法或峰—谷法,用峰—零法或峰—谷法測量得到的導數峰振幅值,與濃度之間的關係符合朗伯·比爾定律。
該方法可不經分離,直接測定,在多組分樣品的分析中有一定的優越性,但對儀器要求較高。
2.2.4係數倍率法
係數倍率法及褶合曲線法均屬於計算分光光度法,在多組分樣品的分析中有一定的優越性,可不經分離直接測定,如測定滴耳液中醋酸氫化可的松[18],滴眼液中的地塞米松。該方法對儀器要求較高。
2.2.5褶合曲線法
褶合曲線法的特點是紫外分光光度與計算機信息處理技術相結合,優點是樣品可不經分離,直接測定,如氣霧劑中丙酸倍氯米松的測定[20]。此方法需相應的儀器接口,另外需相應軟體的支持。
3.TLC法
薄層色譜法主要為吸附色譜法,相對而言,分配色譜法使用較少。吸附薄層色譜法主要利用吸附劑對不同物質具有不同的吸附力從而達到分離的目的。檢測方法主要有顯色法[碘蒸氣法、顯色劑法(硫酸、染料)]及紫外螢光法(254nm、365nm)。
3.1用於鑑別
根據樣品及對照品展開後的Rf值進行鑑別,如塗膜劑中醋酸地塞米松的鑑別。
3.2純度檢查
目前此類藥物的純度檢查,主要採用TLC法,限度多採用自身對照法,如地塞米松磷酸鈉、氫化可的松、氫化潑尼松、倍他米松、醋酸可的松、醋酸地塞米松、醋酸膚輕鬆、醋酸氟氫可的松、醋酸氫化可的松、醋酸氫化潑尼松等原料的其他甾體檢查[22],多種注射液配伍後的穩定性考察。
TLC法具有所用儀器簡單,操作容易,易於控制,展開時間短(分析時間一般為幾分鐘至幾十分鐘),分離效率較高,靈敏度高,樣品用量少,檢測方便,費用低等優點;而Rf值的重現性差,薄層板不易保存等是其缺陷,因影響分離的因素較多,如不能對影響因素嚴格控制,則分離結果不易重現。
4.HPLC法
高效液相色譜法以其快速、靈敏、分離效率高等優點廣泛套用於藥物分析中,近年來在各類標準中,HPLC法的套用一直處於穩步上升的趨勢。由於腎上腺皮質激素類藥物大多具有高親脂性、電中性,此類藥物多採用反相液—液分配色譜法,樣品在弱極性(或中等極性)的固定相與強極性的流動相之間反覆分配,直至達到分離,鑒於此類藥物的紫外特徵,多採用UV檢測器,檢測波長多在240～250nm之間。
4.1鑑別
採用對照品定性,此外結合其他分析方法,如專屬性化學反應,對分離後的組分定性;與紅外、質譜、核磁共振等技術在線上使用,進行定性。
4.2含量測定
鑒於HPLC法具有高速、高效、高靈敏度、適用性廣泛的特點,尤其在多組分樣品或複雜樣品(如腎上腺皮質激素類藥物)的分析中,與其他分析方法相比,具有明顯的優勢,目前已有大量套用[24～26]。無論是原料藥[的檢測,還是片劑、丸劑、軟膏劑、霜劑、注射液、滴眼液、噴劑、擦劑，幾乎在所有劑型中都有套用;此外,在臨床藥物分析方面也有廣泛套用。
4.3其他甾體檢查
在純度控制方面,HPLC法也有套用，但從《中國藥典》1995年版二部收載品種的情況看,目前雜質檢查仍以TLC法為主。但從近年來的新藥審批工作的情況看,HPLC法在腎上腺皮質激素類藥物及其他甾體檢查中的套用一直處於穩步上升的趨勢,相信隨著HPLC技術本身的不斷完善和進步,在該領域會有更廣泛的套用。
5.HPCE法
高效毛細管電泳法是一種近十幾年來迅速發展起來的新型的高速、高效的分離分析技術,具有分析時間短,分離效率高(柱效率可達到10～10理論板數),靈敏度高,進樣體積小(一般為nl級),污染小,可廣泛用於多種類型的物質的分離、分析,如:無機離子、有機酸、糖、胺基酸、蛋白質、手性藥物等。其分離機理是基於不同的帶電粒子在電場中具有不同的遷移速率而達到分離的(毛細管區帶電泳,CZE)。除CZE外,還有多種分離模式。對無電荷或電中性的化合物,高親脂化合物,如皮質甾類,可以選擇MEKC法進行分析。
相信隨著高效毛細管電泳(HPCE)技術的進步與儀器設備的普及,這方面的工作會更加深入下去。
