鹽皮質激素

鹽皮質激素(mineralocorticoid)是由腎上腺皮質球狀帶細胞分泌的類固醇激素，主要生理作用是維持人體內水和電解質的平衡。

一、簡介

鹽皮質激素(mineralocorticoid)是由腎上腺皮質球狀帶細胞分泌的類固醇激素，主要生理作用是維持人體內水和電解質的平衡；

人體內的水亦稱體液。在成年男性，體液占總體重的60%，成年女性占55%。其中大約40%分布在細胞內，稱為細胞內液，其餘部分為細胞外液，包括血漿、淋巴、組織間液、腦脊液、胸腹腔液及關節腔液等。人體每日排出的尿液約1000-2000毫升，經皮膚、呼吸及大便中排水約1000毫升，帶出體內產生的廢物；同時也要攝入相當量的水予以補充。可以說，幾乎人體內所有的生命活動都在水中進行，並通過水進行新陳代謝。因此，保持體液量的衡定及細胞內、外液的交流意義十分重大。

二、生理作用

自然界的水都不是純水，均含有不同量的可溶於水的物質。最常見的是電解質，它是帶有正負電荷的離子(氫、鉀、鈉、鈣、鎂等陽離子，氯、磷、碳酸氫根等陰離子)及一些有機物質(蛋白質、有機酸等)，統稱為溶質。細胞內液的溶質以鉀離子為主，細胞外液的溶質以鈉、氯離子為主。

鹽皮質激素的主要生理作用是促進腎小管重吸收鈉而保留水，並排泄鉀。它與下丘腦分泌的抗利尿激素相互協調，共同維持體內水、電解質的平衡。鹽皮質激素的保鈉排鉀作用也表現在唾液腺、汗腺及胃腸道。

在天然皮質激素中，醛固酮是作用最強的一種鹽皮質激素。其理鹽作用是等量糖皮質激素(皮質醇)的500倍。在正常生理狀態下，由於糖皮質激素的分泌量很大，故在人體總的理鹽效應中由糖皮質激素承擔的約占45%，醛固酮也承擔45%，另一種鹽皮質激素脫氧皮質酮承擔10%。平時每日醛固酮的分泌量很少，如因某種情況引起醛固酮分泌過多，其顯著的鈉水瀦留及排鉀效應則可引起低血鉀、組織水腫、高血壓。若鹽皮質激素分泌水平過低會導致水鈉流失和血壓降低的症狀。

三、常見鹽皮質激素

1.醛固酮

（1）醛固酮的合成與代謝

醛固酮是在1953年發現的一種類固醇激素，是由膽固醇經一系列酶促反應，最後由醛固酮合成酶催化而成。醛固酮合成酶由CYP11B2基因編碼，該基因位於小鼠的15號染色體以及人類8號染色體長臂8q22上。除腎上腺外，心血管系統、中樞神經系統也表達CYP11B2酶，提示局部組織可以合成醛固酮並作用於相應的靶器官。醛固酮的代謝在肝臟中進行，主要被還原成四氫醛固酮，與葡萄糖醛酸結合後隨尿排出。

（2）醛固酮的作用與調節

醛固酮主要促進腎臟保鈉排鉀，以維持水鹽平衡。它的另一重要作用是以自分泌或旁分泌方式與局部組織的MR結合，調控靶器官功能。醛固酮可通過基因組的作用，即與胞內受體結合，調節不同靶基因表達和蛋白翻譯；或者通過非基因組的快速作用，即不依賴胞內受體及轉錄和翻譯的過程產生效應，該作用不被螺內酯等醛固酮受體拮抗劑所阻斷。目前對醛固酮非基因組效應的研究越來越多，已發現醛固酮的非基因組信號通路涉及環磷酸腺苷（cAMP）、三磷酸肌醇（IP3）、鈣離子（Ca2+）、蛋白激酶C（PKC）、細胞外信號調節激酶（ERK1/2）、磷脂醯肌醇3－激酶（PI3K）、非受體酪氨酸激酶（c－src）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、表皮生長因子受體（EGFR）、NADPH氧化酶/活性氧（ROS）、一氧化氮合成酶（NOS）、Na+/H+交換蛋白（NHE）等。

2.脫氧皮質酮（DOC）

DOC也是一種重要的鹽皮質激素，由腎上腺產生並作為醛固酮的前體。現在研究發現，DOC既是一種強效鹽皮質激素，也具有糖皮質激素的作用。DOC由孕酮經21α－羥化酶催化而成，其分泌速率與醛固酮大致相同，促腎上腺皮質激素、AngⅡ及K+可影響其分泌。DOC在肝臟中代謝，還原為四氫脫氧皮質酮，與葡萄糖醛酸相結合，排泄到尿液中。DOC在生理濃度時幾乎不發揮生物學效應，當體內DOC分泌過多時，產生很強的鹽皮質激素作用，發生高血壓及低血鉀等類似醛固酮表現。DOC致高血壓的作用已被廣泛認可，這種效應也被用於誘導實驗性高血壓模型。

四、鹽皮質激素及其受體

醛固酮主要由腎上腺皮質球狀帶合成及分泌，平均分泌量為100～200/zg/d，血漿濃度為0．1～lnmoI/L，主要在肝臟代謝排出。此外，心臟、血管等組織也能合成醛固酮，並以自分泌和(或)旁分泌的形式發揮作用，可能參與了局部病理、生理過程，如纖維化等。醛固酮合成原料為膽固醇，經多種細胞色素P450及短鏈脫氫酶的催化作用而形成，其中最為關鍵的限速酶為醛固酮合成酶(cYP1B2)，可催化皮質酮轉變為醛固酮。cYP1B2由常染色體8q21-22中cYP1B2基因編碼，該基因的轉錄受血管緊張素Ⅱ及血鉀的調節。當血中血管緊張素Ⅱ水平升高后，即與球狀帶細胞上特異性I型受體結合，激活磷脂酶c，啟動磷酸肌醇通路，使細胞內鈣離子濃度升高，通過鈣調素和鈣調素激酶激活cAMP反應元件結合蛋白，後者能與醛固酮合成酶基因啟動子中的cAMP反應元件相結合，進而促進醛固酮合成酶的基因轉錄和蛋白合成，導致醛固酮分泌增加。另外，血鉀升高也能促進細胞外鈣離子進入細胞內，通過上述細胞途徑直接促進醛固酮分泌。ACTH對醛固酮的調節作用在生理狀態下並不明顯，但應激時也能通過cAMP和蛋白激酶A激活cAMP反應元件結合蛋白，促進醛固酮分泌。

醛固酮的生物作用主要由鹽皮質激素受體(mineraloc·0rticoidreceptor，MR)介導。類固醇激素受體屬於核受體大家族，同類受體還包括視黃酸受體、甲狀腺素受體及維生素D受體等。它們的基本結構很相似，均包含3個功能結構域，即活化基因轉錄的N端結構域、與DNA位點結合的中間結構域以及與配體結合的c端結構域。

N端的結構在不同核受體中變化很大，同源性<15%。該區是受體磷酸化的主要部位，並含有與轉錄活化有關的結構域，稱為活化功能1區(AFl)或Taul區。N端結構域同時也是受體與其他轉錄因子相結合的部位。高度保守的DNA結合區是核受體家族的主要特徵，其結構組成目前已經清楚。該區由66～68個胺基酸組成，含有9個位置保守的半胱氨酸。其中前8個半胱氨酸分別與兩個鋅原子作用，形成兩個鋅指結構。每個結構由12～13個胺基酸組成，間隔15～17個胺基酸。在靠近N端的第一個鋅指結構中，其基底部c端螺旋處含有3～4個重要的胺基酸，稱為P盒，主要參與靶基因上特異性DNA序列的識別並與之結合。另一個鋅指結構與DNA結合的特異性較差，但能增加前者與DNA結合的親和力，其基底部也含有5個胺基酸，稱為D盒，主要提供界面以便受體與其他蛋白質結合形成二聚體。c端的配體結合區也較為保守，富含疏水序列，由200～250個胺基酸組成，形成ll～12個螺旋結構，可提供與配體結合的特異性位點。其c端具有配體誘導的轉錄活化功能，稱為AFz區。另外，該結構域還參與受體的核內定位，並促進同形二聚體的形成。對於類固醇激素受體，此區也是與熱休克蛋白結合的部位。

非活化的MR主要位於胞質中，與兩分子熱休克蛋白相結合。一旦醛固酮與MR結合後，即可引起受體構型發生改變，脫去熱休克蛋白，形成二聚體，並激活核定位信號，使活化的受體配體複合物迅速轉移至核內。隨後DNA結合區暴露，鋅指頂端與靶基因上磷酸基團結合，識別特異性DNA序列並與之緊密結合，通過RNA聚合酶Ⅱ直接影響基因轉錄；或者通過與其他轉錄因子的作用，間接調節基因轉錄，進而產生一系列醛固酮誘導蛋白發揮作用，但是受醛固酮調控的確切基因目前知之甚少。據報導在醛固酮作用的最初40mln內，遠端腎單位上皮細胞中約O．5%的基因轉錄可受其影響。此外，醛固酮的部分作用還可由細胞內信號傳遞系統介導，引起細胞內鈣離子、cAMt，和cGMP等改變，快速影響靶細胞的功能。近來在人的單核細胞、豬的肝臟和腎臟等多個部位已發現有醛固酮膜結合位點，親和係數約為0．1nmol/L，可能介導了醛固酮的快速細胞作用。已有人在豬的肝臟微粒體中分離和克隆出孕酮的膜結合蛋白，這可能是第一個類固醇激素膜受體。

五、相關疾病

1.鹽皮質激素與腎臟病

鹽皮質激素(mineralocorticoid，Mc)是調節機體水鹽代謝的重要一類激素，在人類中該類激素主要為醛固酮(aldosteronen，Aldo)。目前這類激素早已為人們所熟知，但其作用機制並未完全明了。近年來研究發現，醛固酮與高血壓、臟器纖維化等病變密切相關，故有關醛固酮的多方面、多層次研究仍然方興未艾。現在我們已經知道，不僅醛固酮及其受體的異常可引起某些腎臟病變或高血壓，而且醛固酮可作為一個獨立的致病因素直接參與腎臟纖維化的過程。

2.鹽皮質激素在血壓調節中的作用

醛固酮作為鹽皮質激素的主要代表，直接參與腎臟調節水鹽代謝，維持血壓平衡。除了腎臟，皮膚也是調控水鹽代謝的重要器官，Titze等[28]發現，皮膚組織間隙鈉的增加可使滲透壓升高，激活單核吞噬細胞系統，增加皮膚淋巴管數量而促進回流，同時通過單核吞噬細胞中TonEBP/VEGFC信號途徑調控細胞外液容量及血壓平衡。已有研究證明，皮膚也存在鹽皮質激素受體的表達，這為人體水鹽平衡機制的研究增加了新方向。心、腎、血管中的鹽皮質激素受體通過不同機制調控血壓，介導靶器官重構

3.鹽皮質激素對胰島素抵抗的影響

大量研究結果表明，與胰島素抵抗相關的許多種疾病(如肥胖、高血壓)都存在醛固酮水平異常升高，而鹽皮質激素在胰島素抵抗的病理生理學發揮了重要作用。多項研究顯示，鹽皮質激素受體拮抗劑可以改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性，這為預防胰島素抵抗併發症(如糖尿病和心血管疾病)提供了一種新的治療方法。然而，套用鹽皮質激素受體拮抗劑治療胰島素抵抗還需要進一步的大型臨床試驗研究來支持。