脫氫樅胺衍生物結構、對DNA作用及抗癌活性關聯性研究

《脫氫樅胺衍生物結構、對DNA作用及抗癌活性關聯性研究》是依託南京林業大學，由林中祥擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：脫氫樅胺衍生物結構、對DNA作用及抗癌活性關聯性研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：林中祥
• 依託單位：南京林業大學

中文摘要

申請者前期合成了140多個脫氫樅胺衍生物且發現40多個樣品具有較好的抗癌活性並初步用質譜的方法研究了部分樣品與DNA及多肽的互相作用。本項目擬在此基礎上，在脫氫樅胺的B環或A環上引入雜原子製備母體雜環化合物，再通過系列化合成出多於40個結構新穎且差異較大的脫氫樅胺衍生物，測定合成樣品對Hey-1B、PC-3、HepG2等癌細胞的抗癌活性及細胞凋亡作用。用電噴霧質譜、瓊脂糖凝膠電泳等方法，測定已有及新合成樣品對所選DNA鏈的切割，尋找並發現其中的規律；研究脫氫樅胺衍生物的結構對抗癌活性、DNA的切割或相互之間作用的關聯或對應關係。爭取從實驗中發現，通過測定脫氫樅胺衍生物與DNA的作用結果，進行化合物的體外抗癌活性篩選，為抗癌藥物開發的脫氫樅胺衍生物的結構改造提供指導。

結題摘要

以脫氫樅胺為原料，通過在分子中引入各種不同的基團，對B環結構進行重構，在A環及B環上引入新的含氮含硫雜環，合成了六十多個具有新型結構的含氮、含氧、含硫雜環或含多酚結構的脫氫樅胺衍生物。其中通過一步Vilsmeier–Haack反應從含三環結構的化合物合成了含氮五員雜環化合物，這個結果對有機合成方法學及開展松香的新套用有重要的參考價值。對所合成的化合物進行了結構測定。與中山大學、東北師範大學、美國克里夫蘭州立大學等國內外多家著名高校的課題組進行合作，開展了這些衍生物對Hey-1B、PC-3、HepG2、H292、MFC、LLC等癌細胞、對Alzheimer’s疾病的生物活性研究，測試了它們的IC50值，發現其中許多化合物對PC-3、HepG2、Alzheimer’s顯示出較好的生物活性，具有進一步研究的價值。對90個合成的脫氫樅胺系列衍生物開展結構與DNA (Escherichia coli)相互作用、抗癌活性關係進行研究，發現與吡啶甲醛形成的脫氫樅胺Schiff鹼對人肝癌HepG2細胞顯示較強抑制活性，吡啶甲醛形成的脫氫樅胺Schiff鹼也能切割大腸桿菌質粒DNA，體現出化合物結構、抗人肝癌HepG2細胞活性和切割大腸桿菌質粒DNA活性三者之間的內在聯繫；研究發現脫氫樅胺基多酚衍生物不能切割大腸桿菌質粒DNA，說明抗氧化劑對DNA損傷有保護作用；但這些化合物在金屬離子(Fe2+和Fe3+)的存在下能對大腸桿菌質粒DNA產生不同程度的切割，初步斷定斷裂DNA不是通過氧化途徑，而是通過水解DNA的磷酸二酯鍵完成的；其它類型的化合物沒有體現化合物結構、抗癌活性和切割大腸桿菌質粒DNA活性三者之間的內在關聯。本項目還進行了脫氫樅胺衍生物的電噴霧離子阱質譜行為、抗HIV、消除自由基、對CCR5和α1B腎上腺素受體拮抗/激動活性等方面的研究工作，得到了許多有價值的研究結果。本項目所得到的基礎研究數據，為抗癌藥物開發的脫氫樅胺衍生物的結構改造以及開拓中國松香套用具有參考價值。