《脂肪細胞對造血應激後造血恢復的作用及機制研究》是依託北京大學，由劉開彥擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：脂肪細胞對造血應激後造血恢復的作用及機制研究
- 項目負責人：劉開彥
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
大劑量化療後及骨髓移植後部分病人出現造血恢復延遲是臨床上白血病治療的一大難題。迄今為止，造血恢復延遲的機制仍不清楚。既往研究集中於直接刺激造血幹細胞增殖分化，而對造血微環境的變化及其干預研究甚少。許多造血障礙性疾病骨髓中常伴隨脂肪細胞異常增生，而前期研究發現，脂肪抑制劑可促進造血應激模型小鼠外周白細胞升高，並改善骨髓低氧狀態。提示脂肪細胞對造血恢復及微環境改造可能有重要作用。本研究以構建造血應激模型為基礎，分別從細胞遷移和細胞增殖倆個方面研究脂肪細胞對造血功能的作用，並通過脂肪細胞對造血恢復時血竇內皮細胞（SECs）VEGF/VEGFR2信號通路的調控研究，探索其對SECs重建的調控機制，闡明脂肪細胞通過誘導低氧微環境來抑制造血的機制。並研究脂肪抑制劑與傳統造血動員劑G-CSF聯合使用對造血恢復的作用。闡明骨髓脂肪細胞在造血微環境和造血恢復的功能，為臨床治療造血恢復提供新思路。
結題摘要
長期化療及造血幹細胞移植後造血恢復延遲是治療血液系統惡性疾病的重大難題之一，患者骨髓往往表現為造血增生低下伴脂肪細胞增生。長期以來，骨髓脂肪細胞僅被認為是骨髓中的填充物，近期有研究表明骨髓脂肪細胞可能具有負性造血調控作用，但其功能仍存在爭議且相關機制不明。為了研究脂肪細胞在造血應激後造血恢復中的作用及機制，本課題做了以下工作：1、建立骨髓造血應激下脂肪細胞增生動物模型，為後續研究脂肪細胞在造血應激後造血恢復中的作用建立了研究基礎。2、脂肪生成抑制劑BADGE可抑制Ara-C誘導的長骨脂肪細胞增生及骨髓中脂肪相關因子的表達，促進化療後外周血象及骨髓造血功能的恢復。3、脂肪生成激動劑羅格列酮誘導的骨髓脂肪化對穩態造血無影響，可維持LSK細胞的增殖及遷移，抑制粒系形成，羅格列酮誘導的基質細胞脂肪化可明顯抑制共培養的髓系祖細胞。4、體內外實驗初步驗證了細胞內活性氧自由基（ROS）參與了造血應激導致的脂肪細胞增多，而抗氧化劑NAC可以通過清除ROS以減輕造血應激導致的脂肪細胞增多。5、體外實驗證明脂肪細胞通過其分泌的脂聯素影響造血乾祖細胞的增殖及周期，並且通過抗體中和脂聯素的作用後可逆轉造血乾祖細胞相應的改變。6、利用脂肪因子晶片篩選與植入功能不良相關的脂肪因子，初步選定21個有顯著表達差異的脂肪因子。首次探討了脂聯素在造血幹細胞移植後患者中的表達情況，從臨床角度證明了脂聯素蛋白水平增高是植入功能不良的危險因素。7、失血性貧血小鼠骨髓間充質幹細胞向成骨成脂分化的變化：在骨髓造血功能活躍期小鼠骨髓間充質幹細胞向成骨細胞分化能力增強，向脂肪細胞分化能力減弱。本課題以構建造血應激模型為基礎，通過脂肪生成激動劑和脂肪抑制劑干預，證明了脂肪細胞對造血應激後造血恢復的負調控作用，且深入探索了造血應激導致脂肪細胞增多的機制及脂肪細胞影響造血的機制，且與臨床結合，篩選了植入功能不良相關的脂肪因子並揭示了脂聯素蛋白水平增高是植入功能不良的危險因素。該研究有助於揭示大劑量化療後造血恢復延遲或骨髓移植後植入功能不良的機制，為造血恢復提供新的治療思路和治療靶點。
