胰島素類似物

20 世紀90 年代，人們利用基因工程技術對人胰島素的胺基酸序列及結構進行局部修飾，合成了人胰島素類似物(insulin analogue)。

胰島素類似物泛指既可模擬正常胰島素的分泌，同時在結構上與胰島素也相似的物質。

基本介紹

• 中文名：胰島素類似物
• 外文名：insulin analogue
• 釋義：模擬正常胰島素的分泌
• 顏色：無色澄明液體
• 治療對象：糖尿病

發展歷史

胰島素是治療糖尿病的重要手段, 自1921 年被發現並用於治療糖尿病以來, 發揮了不可替代的作用, 由於胰島素的發現使糖尿病的治療翻開了嶄新的一頁,數以萬計的糖尿病患者的生命得到挽救, 可以說胰島素的發現是劃時代的, 是糖尿病治療的里程碑。但胰島素並不是萬能的, 也有其局限性和一些不如意的地方, 例如, 普通胰島素需要在餐前30min 注射, 有些患者會出現體質量增加、胰島素過敏、血糖波動大, 加大劑量容易出現低血糖, 減少劑量又會出現空腹血糖升高,常規胰島素不能真正模擬人體生理性胰島素的分泌等等。因此,針對上述情況, 科學家們又開發出了新型的胰島素——— 胰島素類似物, 它的出現為糖尿病的治療提供了更多的新選擇。

20世紀90年代末，人類在對胰島素結構和成分的深入研究中發現，對肽鏈進行修飾有可能改變胰島素的理化性質和生物學特徵，從而能研製出較傳統人胰島素更適合人體生理需要的胰島素類似物。1996年，美國禮來公司推出了世界首支胰島素類似物—賴脯胰島素（優泌樂）。2000年法國賽諾菲公司上市首支長效胰島素類似物———甘精胰島素（來得時）。時至今日不同公司生產的多種胰島素類似物不斷應運而生。

胰島素類似物的種類

胰島素類似物根據其作用時間長短可分為：速效胰島素類似物、長效、預混胰島素類似物以及超長效胰島素類似物。

速效(超短效)胰島素類似物

這類藥物的特點是, 對降低餐後血糖效果很好, 基本保證了進餐後血糖的穩定。皮下注射後起效時間10min , 達峰時間40min, 作用持續時間3～ 5h。

1. Lispro(賴脯胰島素, insulin lispro)　由Lilly 公司於1996年研發, 是將人胰島素B 鏈上的第28 位的脯氨酸和第29 位的賴氨酸位置互換, 其他的胺基酸序列和結構沒有變化, 這樣構成新的蛋白質——— 賴脯胰島素。兩個胺基酸順序顛倒的結果, 胰島素的功能沒有發生變化, 但原來容易形成二聚體和六聚體的胰島素, 不再容易聚集成二聚體和六聚體, 而是以單體的形式存在, 這樣其在皮下注射後容易吸收, 從而迅速發揮作用, 快速起效。
2. Aspart(天冬胰島素, insulin aspart , 諾和銳)　是由諾和諾德公司研發的速效胰島素類似物, 於1999 年在歐洲首次上市, 2002 年在我國上市, 用於1 型和2 型糖尿病的治療。它是將人胰島素B28 位的脯氨酸被天冬氨酸所取代, 這樣就使該胰島素類似物不易形成六聚體, 使其在皮下容易吸收, 迅速發揮作用。
3. Glulisine(賴谷胰島素)　是Aventis 公司正在研發的一種新型快速作用的胰島素類似物, 是用賴氨酸替代B3 位的天冬醯胺, 谷氨酸替代B29 位賴氨酸。初步認為對胰島B 細胞有保護作用。

長效(基礎)胰島素類似物

長效胰島素類似物作用時間較慢, 起效時間推遲4 ～ 5h , 沒有明顯的峰值, 作用時間持續30h, 很適合胰島素的基礎治療, 與速效胰島素類似物合用會使血糖很好的控制。脂化的胰島素在血液中與白蛋白結合, 減慢了胰島素髮揮作用的時間。

1. Glargine(甘精胰島素, insulin glargine , 來得時, Lantus)　是由Aventis 公司研發的長效胰島素類似物。於2000 年在美國和歐洲上市, 我國於2003 年上市, 和人胰島素的區別在於:①在A 鏈的第21 位天冬氨酸被甘氨酸替代;②B 鏈C-末端加上2 個精氨酸殘基。這樣改變的結果可以發生如下變化:A21 位被甘氨酸替換的結果使得六聚體的結合更加穩定, 在皮下組織中性環境下, 溶解度降低產生沉澱, 從而緩慢吸收,類似於基礎胰島素的無峰值分泌, 適合長效治療 , 如果添加少量鋅, 則其作用時間會進一步延長;B 鏈C-末端加上2 個精氨酸殘基的結果改變了胰島素的等電點, 由原來的pH 4.5上升至pH 6.7 , 使得在皮下組織中性環境中形成微沉澱物, 使胰島素的分解、吸收及作用時間延長。
2. Detemir(地特胰島素, insulin detemir , Levermir)　由諾和諾德公司研製生產, 它是去除了B30 位的胺基酸, 在B29 位賴氨酸位點上連線上1 個N-16-烷酸基的14 碳的游離脂肪酸鏈。在有鋅離子存在的藥液中, 胰島素分子仍以六聚體形式存在, 脂肪酸鏈的修飾使其在皮下吸收緩慢。另外, 血漿中的Detemir, 因為其含有脂肪酸的存在而與血漿中的白蛋白結合, 這樣與靶組織結合的Detemir 就要減緩, 而只有游離的Detemir 才能發揮降血糖作用, Detemir 不能與白蛋白和胰島素受體同時結合, 在血漿中與白蛋白結合的Detemir 複合物不能通過腎小球濾過排出;其進入肝臟的時間也遲於人胰島素, 幾方面綜合的結果就延長了胰島素的作用時間, Detemir 溶液在皮下不會形成沉澱, 因此吸收速率恆定。

預混胰島素類似物

預混胰島素類似物 預混胰島素類似物是指將速效胰島素類似物(賴脯胰島素或門冬胰島素)與精蛋白鋅速效胰島素類似物按一定比例混合而成的胰島素製劑，包括低預混胰島素類似物和中預混胰島素類似物。國內低預混胰島素類似物主要為75/25劑型，如賴脯胰島素25(25%賴脯胰島素+75%精蛋白鋅賴脯胰島素)和70/30劑型，如門冬胰島素30(30%門冬胰島素+70%精蛋白鋅門冬胰島素)。中預混胰島素類似物主要為50/50劑型，如賴脯胰島素50(50%賴脯胰島素+50%精蛋白鋅賴脯胰島素)和門冬胰島素50(50%門冬胰島素+50%精蛋白鋅門冬胰島素)。

1. Aspart30(諾和銳30)　是由30%的可溶性Aspart(天冬氨酸胰島素)和70%的魚精蛋白結晶體天冬氨酸胰島素的混合液, 是速效胰島素類似物和中效胰島素類似物的組合, 它有速效類似物與預混劑型的優點, Aspart 起效快, 作用時間短,魚精蛋白結晶體天冬氨酸胰島素起效慢, 作用時間長, 二者結合更能發揮生理性胰島素樣的作用, 可以餐前立即注射, 不用在餐前30min 注射, Aspart30 每天在早餐前和晚餐前各1 次注射, 就可以保持24h 血糖水平的穩定, 它對餐後血糖控制更理想, 對HbA1c 的降低效果與NPH 胰島素相當, 甚至好於NPH胰島素。
2. Lispro 預混製劑　由Lispro 和Lispro 魚精蛋白懸液(NPL)按照25∶75 比例混合而成。Lispro 預混製劑的最大益處是餐後血糖控制以及方便使用。對這種預混製劑和人胰島素混合製劑(20∶80)效果的研究, 發現兩組餐後血糖和HbA1c 降低程度無顯著區別, 但Lispro 預混製劑夜間低血糖的發生率顯著降低, 這可能和它含有的中效胰島素比例小有關。

胰島素類似物的使用

1. 速效胰島素類似物
   Aspart、Lispro 、Glulisine 等速效胰島素類似物的使用類似於普通胰島素, 但是不需要餐前30min注射, 可以餐時立即注射, 方便了糖尿病患者, 同樣可以用於重症糖尿病併發症的搶救和胰島素泵的治療, 發揮作用更快,如酮症酸中毒和高滲昏迷的搶救。注射部位對其吸收影響同普通胰島素, 有研究顯示腹部注射吸收速率快於三角肌和大腿內側, 同一部位Lispro 快於普通胰島素。可以靜脈注射或加在液體中輸入。
2. 長效胰島素類似物
   Glargine 、Detemir 、ww99-S32 主要套用於胰島素的基礎治療, 1 次 d 注射, 沒有時間段限制, 作用持續24h , 沒有峰谷濃度變化, 類似於基礎的胰島素分泌, 對於輕型的糖尿病患者、對套用短效或速效胰島素治療的患者可作為基礎胰島素使用, 也可以作為胰島素泵的替代治療, 更可以和降糖藥物結合使用。
3. 預混胰島素類似物
   Aspart30 和Lispro 預混混劑, 2 次 d皮下注射, 早、晚餐前即刻注射, 不需要餐前30min, 注射部位不影響療效, 兩次注射的結果可以保持血糖穩定, 尤其是餐後血糖的穩定, 不適合套用於胰島素泵, 每日注射1 次不能滿足患者的生理需要。使用預混胰島素類似物有時午餐後血糖控制較差, 可加用午餐前藥物, 例如, α-糖苷酶抑制劑、雙胍類、短效磺脲類(諾和龍)等。

胰島素類似物的安全性

1低血糖反應　注射胰島素治療無法模擬正常人自身胰島素分泌對血糖調節的精確性和靈活程度, 難免出現血糖波動。如果能夠接近機體的胰島素分泌模式, 低血糖發生率就相對低一些。與普通胰島素相比, 使用賴脯胰島素和門冬胰島素患者發生嚴重低血糖事件的危險性減少約20%。混懸劑型胰島素(如NPH)吸收不穩定, 易發生血糖水平波動;而甘精胰島素和地特胰島素的吸收變異程度小,發生低血糖事件, 尤其是夜間低血糖的危險性低於NPH。

2過敏反應　胰島素製劑會引起過敏反應。隨著製劑水平的提高和重組人胰島素的套用, 只有少數患者對人胰島素製劑過敏。胰島素類似物主要對胰島素B鏈26 ～ 30位胺基酸進行結構修飾, 對該區域的修飾可保留胰島素的低免疫原性。臨床中對人胰島素過敏者, 可試用胰島素類似物。

3 注射部位反應　胰島素類似物可引起注射部位反應。與NPH相比, 甘精胰島素出現注射部位反應的發生率高, 與該製劑pH值較低、刺激性較強有關;但一般反應較輕, 患者可以耐受。其他胰島素類似物並不增加注射部位反應的發生率。

4. 潛在的促有絲分裂作用與妊娠期用藥安全性　胰島素和胰島素樣生長因子(IGF-1)結構相似, 兩者胺基酸序列約有50%同源。IGF-1 受體活化可調節細胞的生長和分化, 生理條件下胰島素並不具有促進有絲分裂的作用。胰島素類似物改變了胰島素分子的結構, 則可能改變其與胰島素受體和IGF-1受體的親和力, 是否具有潛在促有絲分裂作用引起人們關注。目前僅賴脯胰島素的妊娠期用藥安全性分級為B類, 其他胰島素類似物均為C類。